Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Crusia

Stosowanie enoksaparyny sodowej (Crusia) wymaga zachowania szczególnej ostrożności oraz przestrzegania określonych środków ostrożności w celu zapewnienia skuteczności terapii i zminimalizowania ryzyka powikłań. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Crusia.¹

Identyfikowalność produktu

Ze względu na biologiczną naturę enoksaparyny sodowej, niezwykle istotne jest zapewnienie pełnej identyfikowalności podawanego produktu. W dokumentacji medycznej należy czytelnie zapisywać zarówno nazwę handlową (Crusia), jak i numer serii każdej podawanej dawki leku.²

Brak zamienności z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi

Enoksaparyny sodowej nie należy stosować zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi poprzez proste zastąpienie liczby jednostek. Produkty te różnią się między sobą procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną i bezpieczeństwem. Te różnice wpływają na farmakokinetykę oraz aktywność biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinową oraz interakcje z płytkami krwi). Należy ściśle przestrzegać instrukcji stosowania specyficznych dla produktu Crusia.³

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. U pacjentów z małopłytkowością poheparynową (HIT) w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących, enoksaparynę sodową należy stosować z daleko posuniętą ostrożnością. Decyzję o leczeniu należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz rozważeniu alternatywnych metod terapii bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny).^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość występuje zazwyczaj między 5. a 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową. Ryzyko to jest wyższe u pacjentów po operacjach, szczególnie kardiochirurgicznych, oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.⁵

Zaleca się następujący schemat monitorowania liczby płytek krwi:

• Oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową
• Regularne wykonywanie takich oznaczeń w trakcie terapii
• Natychmiastowe oznaczenie liczby płytek w przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową: nowy epizod tętniczej i/lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, bolesne zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje alergiczne lub anafilaktoidalne

W przypadku potwierdzenia istotnego obniżenia liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i zastosować inne leczenie przeciwzakrzepowe bez wykorzystania heparyny.⁶

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z nowotworem, u których liczba płytek krwi wynosi poniżej 80 G/l. W takich przypadkach leczenie przeciwzakrzepowe powinno być rozważone indywidualnie, z dokładnym monitorowaniem stanu zdrowia pacjenta.⁷

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, podczas stosowania enoksaparyny sodowej może wystąpić krwawienie w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁸

Enoksaparynę sodową należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których należą osoby z:

• Zaburzeniami hemostazy
• Chorobą wrzodową żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie
• Niedawno przebytym udarem niedokrwiennym
• Ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Niedawno stwierdzoną retinopatią cukrzycową
• Przebytymi zabiegami neurochirurgicznymi lub okulistycznymi
• Jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych wpływających na hemostazę

⁹

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas krwawienia, ogólne parametry krzepnięcia krwi, agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy stosowaniu wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Jednak wydłużenie tych parametrów nie jest liniowo skorelowane ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego ich pomiary nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności leku.¹⁰

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych. Istnieje ryzyko powstania krwiaków okołordzeniowych podczas jednoczesnego stosowania enoksaparyny i wykonania tych zabiegów, co może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.¹¹

Ryzyko powikłań zwiększa się w przypadku:

• Używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• Jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę (np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych – NLPZ)
• Pourazowych uszkodzeń
• Wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego
• Przebytych zabiegów chirurgicznych kręgosłupa
• Deformacji kręgosłupa

¹²

W celu ograniczenia ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny i znieczulenia zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego lub nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne leku. Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny jest słabe. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/minutę niezbędne są dodatkowe środki ostrożności ze względu na wydłużoną eliminację leku.¹³

Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów deficytów neurologicznych, takich jak:

• Ból środkowej części pleców
• Niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych)
• Zaburzenia czynności jelita grubego i/lub pęcherza moczowego

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z tych objawów. W przypadku podejrzenia wystąpienia krwiaka okołordzeniowego, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego, pomimo iż takie leczenie może nie zapobiec następstwom neurologicznym ani ich nie odwrócić.¹⁴

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry oraz zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.¹⁵

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach naczyniowych podczas leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy dawkami enoksaparyny sodowej.¹⁶

Ważne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Postępowanie z koszulką naczyniową:

• W przypadku stosowania urządzenia do zamykania – można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową
• Przy metodzie ucisku ręcznego – koszulkę naczyniową należy usunąć w ciągu 6 godzin po ostatnim wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym enoksaparyny

Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6-8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować pod kątem objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka.¹⁷

Specjalne populacje pacjentów

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Decyzję o zastosowaniu leczenia należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.¹⁸

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Ocena tych przypadków jest ograniczona ze względu na różne czynniki, w tym chorobę podstawową i niewystarczające dane kliniczne.¹⁹

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających właściwości przeciwzakrzepowe enoksaparyny u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem ciężarnych kobiet ze sztucznymi zastawkami otrzymujących enoksaparynę (100 j.m./kg mc. dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki, prowadzące do śmierci matki i płodu.²⁰

Istnieją również pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety te mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.²¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień przy stosowaniu enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Jednak w przypadku dawek leczniczych, zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥80 lat, ryzyko powikłań krwotocznych może być większe. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej oraz rozważenie zmniejszenia dawki u pacjentów >75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększone narażenie na enoksaparynę wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, a także można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa.²³

Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania enoksaparyny w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek:

• Ciężkie zaburzenia (klirens kreatyniny 15-30 ml/min): konieczna modyfikacja dawkowania zarówno przy stosowaniu dawek leczniczych, jak i profilaktycznych
• Umiarkowane zaburzenia (klirens kreatyniny 30-50 ml/min): nie jest konieczna zmiana dawkowania
• Łagodne zaburzenia (klirens kreatyniny 50-80 ml/min): nie jest konieczna zmiana dawkowania

²⁴

Nie zaleca się stosowania enoksaparyny u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/minutę), z wyjątkiem zapobiegania powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.²⁶

Pacjenci o niskiej masie ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) stosujących profilaktyczne dawki enoksaparyny (niemodyfikowane względem masy ciała) obserwowano zwiększenie ekspozycji na ten lek, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka krwawienia. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów.²⁷

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli (BMI > 30 kg/m² pc.) należą do grupy zwiększonego ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u tych pacjentów nie zostały dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii, zwłaszcza u pacjentów:

• Z cukrzycą
• Z przewlekłą niewydolnością nerek
• Z występującą wcześniej kwasicą metaboliczną
• Przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu

U tych pacjentów należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.²⁹

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. Podczas przepisywania produktu leczniczego pacjentom należy przekazać informacje o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące tę reakcję, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie.³⁰

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Crusia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³¹