Specjalne ostrzeżenia
Bosutinib Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bosutinib Zentiva

Produkt leczniczy Bosutinib Zentiva wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg możliwych zagrożeń oraz środków ostrożności, które należy wdrożyć podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych niebezpieczeństw oraz zalecanych działań monitorujących, które powinien wdrożyć lekarz prowadzący leczenie.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Terapia bosutynibem jest związana z istotnym ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT). Należy zwrócić uwagę, że podwyższona aktywność aminotransferaz pojawia się zazwyczaj we wczesnej fazie leczenia – u ponad 80% pacjentów, u których wystąpiło to zaburzenie, pierwsze takie zdarzenie miało miejsce w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii.²

Zalecenia dotyczące monitorowania funkcji wątroby obejmują:

• Wykonanie testów czynnościowych wątroby przed rozpoczęciem leczenia
• Comiesięczne badania w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii
• Dalsze badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi³

W przypadku pacjentów, u których stwierdza się podwyższoną aktywność aminotransferaz, należy podjąć następujące kroki:

• Tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu
• Rozważenie zmniejszenia dawki po powrocie nasilenia działania niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego
• W określonych przypadkach – całkowite przerwanie leczenia bosutynibem⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na przypadki, gdy zwiększonej aktywności aminotransferaz towarzyszy równoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny, co może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby. Takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu.⁵

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Podczas terapii bosutynibem mogą wystąpić biegunka i wymioty, które należą do częstych działań niepożądanych. Stosując Bosutinib Zentiva u pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność i dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ tacy pacjenci byli wykluczeni z badań klinicznych.⁶

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia biegunki i wymiotów:

• Zastosowanie standardowego leczenia, w tym podanie leków przeciwbiegunkowych lub przeciwwymiotnych
• Uzupełnienie płynów
• W razie potrzeby – tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia⁷

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu domperidonu jako leku przeciwwymiotnego, ponieważ może on powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu „torsades de pointes”. Zaleca się unikanie skojarzonego podawania bosutynibu z domperidonem. Lek ten powinien być stosowany tylko wtedy, gdy inne produkty przeciwwymiotne okazały się nieskuteczne, a pacjenci powinni być monitorowani w kierunku wydłużenia odstępu QTc.⁸

Mielosupresja

Stosowanie bosutynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia mielosupresji, objawiającej się jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi:⁹

• Co tydzień w ciągu pierwszego miesiąca leczenia
• Następnie co miesiąc
• W razie potrzeby częściej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁰

W przypadku wystąpienia mielosupresji, można zastosować następujące strategie: tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia bosutynibem.¹¹

Zatrzymanie płynów

Leczenie bosutynibem może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, które może manifestować się jako:

• Wysięk osierdziowy
• Wysięk opłucnowy
• Obrzęk płuc
• Obrzęki obwodowe¹²

Zaleca się monitorowanie pacjentów oraz wdrożenie standardowego leczenia. W razie potrzeby można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie.¹³

Aktywność lipazy w surowicy

Podczas leczenia bosutynibem zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki.¹⁴

Zakażenia

Należy pamiętać, że stosowanie bosutynibu może predysponować pacjentów do zakażeń o różnej etiologii, w tym:

• Bakteryjnej
• Grzybiczej
• Wirusowej
• Pierwotniakowej¹⁵

Potencjał proarytmiczny

W automatycznych odczytach EKG podczas stosowania bosutynibu stwierdzano wydłużenie odstępu QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania leku następującym grupom pacjentów:¹⁶

• Pacjenci z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub predysponowani do tego zaburzenia
• Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym:
  • Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego
  • Zastoinowa niewydolność serca
  • Dusznica bolesna niestabilna
  • Istotna klinicznie bradykardia
• Pacjenci przyjmujący produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. leki przeciwarytmiczne i inne substancje z potencjałem wydłużania QTc)¹⁷

Należy pamiętać, że współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić działanie proarytmiczne bosutynibu.¹⁸

Zalecane jest:

• Monitorowanie wpływu na odstęp QTc
• Wykonanie wyjściowego EKG przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem
• Kontrolne badania EKG w przypadkach wskazanych klinicznie
• Wyrównanie hipokaliemii lub hipomagnezemii przed podaniem bosutynibu
• Okresowa kontrola stężenia potasu i magnezu w trakcie terapii¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów z CML. W badaniach klinicznych zaobserwowano zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) u pacjentów leczonych bosutynibem.²⁰

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
• Staranne monitorowanie czynności nerek podczas leczenia bosutynibem
• Szczególna uwaga u pacjentów:
  • Z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie
  • Z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek
  • Jednocześnie przyjmujących potencjalnie nefrotoksyczne produkty lecznicze (diuretyki, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny, NLPZ)²²

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększoną ekspozycję na bosutynib u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zmniejszenie dawki u takich pacjentów.²³

Należy mieć na uwadze, że:

• Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML
• W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano zwiększanie się ekspozycji na lek u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia
• Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n = 3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu²⁴

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego

W analizach farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia azjatyckiego występuje mniejszy klirens bosutynibu, co skutkuje większą ekspozycją na lek. Z tego powodu, pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki.²⁵

Ciężkie reakcje skórne

Bosutynib może wywoływać ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiej reakcji skórnej podczas leczenia, bosutynib należy całkowicie odstawić.²⁶

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza, przed rozpoczęciem terapii bosutynibem zaleca się:

• Skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia
• Leczenie podwyższonego stężenia kwasu moczowego²⁷

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, do których należy bosutynib. Niektóre przypadki takiej reaktywacji mogą prowadzić do poważnych konsekwencji, takich jak:²⁸

• Ostra niewydolność wątroby
• Piorunujące zapalenie wątroby
• Konieczność przeszczepienia wątroby
• Zgon pacjenta²⁹

Zalecane postępowanie:

• Wykonanie badań przesiewowych w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem
• Konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą)
• Konsultacja z ekspertami w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia
• Ścisła obserwacja nosicieli wirusa HBV otrzymujących bosutynib pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu³⁰

Nadwrażliwość na światło

Ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem, należy:

• Unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizować je
• Poinstruować pacjentów o konieczności stosowania:
  • Odzieży ochronnej
  • Filtrów przeciwsłonecznych o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)³¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu.³²

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Do leczenia skojarzonego wybierać produkty lecznicze bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe
• Jeśli konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania w trakcie leczenia bosutynibem, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki³³

Interakcje z induktorami CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności leku.³⁴

Wpływ pożywienia

Należy unikać spożywania produktów mogących hamować CYP3A, takich jak:

• Grejpfruty
• Sok grejpfrutowy
• Inne pokarmy hamujące CYP3A³⁵

Zawartość sodu w produkcie

Bosutinib Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę o mocy 100 mg, 400 mg lub 500 mg. Pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie należy poinformować, że ten produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³⁶