Działania niepożądane leku Bosutinib Zentiva

Poniższy artykuł szczegółowo przedstawia profil bezpieczeństwa leku Bosutinib Zentiva, ze szczególnym uwzględnieniem działań niepożądanych, ich częstości występowania oraz potencjalnych zagrożeń związanych z ich wystąpieniem. Omówienie opiera się na danych klinicznych pochodzących z badań obejmujących 1372 pacjentów otrzymujących bosutynib w monoterapii, w tym pacjentów z nowo zdiagnozowaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) oraz pacjentów z CML wykazujących oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas terapii bosutynibem u prawie wszystkich pacjentów (98,3%) zaobserwowano co najmniej jedno działanie niepożądane. Mediana czasu trwania leczenia w analizowanej populacji wyniosła 26,30 miesiąca, z zakresem od 0,03 do 170,49 miesiąca.²

Najczęściej raportowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u ≥20% pacjentów) były: biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), małopłytkowość (34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), zwiększenie aktywności AlAT (28,0%), niedokrwistość (27,2%), gorączka (23,4%), zwiększenie aktywności AspAT (22,5%), zmęczenie (32,0%) oraz ból głowy (20,3%).³

Działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 68,7% pacjentów. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥5% pacjentów) były: małopłytkowość (19,7%), zwiększenie aktywności AlAT (14,6%), neutropenia (10,6%), biegunka (10,6%), niedokrwistość (10,3%), zwiększenie aktywności lipazy (10,1%), zwiększenie aktywności AspAT (6,7%) oraz wysypka (5,0%).⁴

Szczegółowa charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia hematologiczne

Niedokrwistość wystąpiła u 372 (27,1%) pacjentów, z czego 6 pacjentów musiało przerwać leczenie bosutynibem z tego powodu. Maksymalną toksyczność stopnia 1. odnotowano u 25,5% pacjentów, stopnia 2. u 36,3%, stopnia 3. u 30,4%, a stopnia 4. u 7,8% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 29 dni, a mediana czasu trwania zdarzenia – 22 dni.⁵

Neutropenia dotknęła 209 (15,2%) pacjentów, z czego 19 przerwało leczenie z powodu tego działania niepożądanego. Maksymalną toksyczność stopnia 1. odnotowano u 9,1% pacjentów, stopnia 2. u 21,5%, stopnia 3. u 45,5%, a stopnia 4. u 23,9% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 56 dni, a mediana czasu trwania zdarzenia – 15 dni.⁶

Małopłytkowość wystąpiła u 472 (34,4%) pacjentów, z czego 42 przerwało leczenie bosutynibem z powodu tego działania niepożądanego. Maksymalną toksyczność stopnia 1. odnotowano u 24,2% pacjentów, stopnia 2. u 18,6%, stopnia 3. u 36,4%, a stopnia 4. u 20,8% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 28 dni, a mediana czasu trwania zdarzenia – 15 dni.⁷

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz AlAT lub AspAT mediana czasu do zaobserwowania tych działań niepożądanych wyniosła 29 dni. Mediana czasu trwania zdarzenia wyniosła odpowiednio 17 dni dla AlAT i 15 dni dla AspAT.⁸

Odnotowano dwa przypadki (0,1%) polekowego uszkodzenia wątroby, definiowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥3 × GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN, przy zmniejszeniu aktywności fosfatazy zasadowej <2 × GGN. ^{2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej 9}

Należy zwrócić uwagę na możliwość reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B związaną z zastosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. W niektórych przypadkach może ona prowadzić do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka wystąpiła u 1103 (80,4%) pacjentów, z czego 14 pacjentów przerwało leczenie bosutynibem z tego powodu. Leczenie skojarzone zastosowano u 68,5% pacjentów z biegunką. Maksymalną toksyczność stopnia 1. odnotowano u 52,1% pacjentów, stopnia 2. u 34,7%, stopnia 3. u 13,1%, a stopnia 4. u 0,1% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 2 dni, a mediana czasu trwania biegunki – również 2 dni.¹¹

U 19,8% pacjentów z biegunką konieczne było czasowe przerwanie leczenia bosutynibem, jednak 95,4% z nich zostało ponownie poddanych terapii. Co istotne, 96,6% pacjentów ponownie poddanych leczeniu nie miało kolejnego epizodu biegunki lub nie musiało przerywać terapii z powodu ponownego wystąpienia biegunki.¹²

Zaburzenia kardiologiczne

U 7 pacjentów (0,5%) zaobserwowano wydłużony odstęp QTcF przekraczający 500 ms, a u 11 pacjentów (0,8%) wystąpiło zwiększenie QTcF >60 ms w stosunku do wartości początkowej. Należy podkreślić, że pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie byli włączani do badań klinicznych. ^{60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkty 5.1 i 5.3).”>13}

Tabela działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bosutynibu

Poniższa tabela przedstawia szczegółowy wykaz działań niepożądanych wraz z ich częstością występowania oraz nasileniem, na podstawie danych od 1372 pacjentów otrzymujących bosutynib w monoterapii. Działania niepożądane zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów.¹⁴

Kategorie częstości zdefiniowano jako:<sup data-drug="Bosutinib Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (15

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

** Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego bosutynib do obrotu.¹⁶

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu niezwykle istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.¹⁷

Wnioski i zalecenia praktyczne

Stosowanie bosutynibu wiąże się z występowaniem licznych działań niepożądanych, spośród których najczęstsze dotyczą układu pokarmowego (zwłaszcza biegunka), zaburzeń hematologicznych oraz hepatotoksyczności. Większość działań niepożądanych występuje we wczesnej fazie leczenia i ma charakter przejściowy. Kluczowe znaczenie ma dokładne monitorowanie pacjentów, szczególnie w początkowym okresie terapii.

Szczególną uwagę należy zwrócić na:

• Regularne wykonywanie morfologii krwi w celu wczesnego wykrycia zaburzeń hematologicznych
• Monitorowanie parametrów funkcji wątroby
• Odpowiednie leczenie objawowe biegunki, która występuje najczęściej i może prowadzić do odwodnienia
• Obserwację kardiologiczną, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia

W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia, redukcję dawki lub całkowite odstawienie leku i zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego.