Właściwości farmakodynamiczne leku Bosutinib Zentiva

Bosutinib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, oznaczonej kodem ATC: L01EA04. Produkt leczniczy dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w trzech dawkach: 100 mg, 400 mg oraz 500 mg.¹

Mechanizm działania

Bosutynib należy do klasy farmakologicznej leków określanych jako inhibitory kinazy. Jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie aktywności nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej. Badania modelowe potwierdziły, że bosutynib wiąże się bezpośrednio z domeną kinazową BCR-Abl.²

Oprócz działania na BCR-Abl, bosutynib jest także skutecznym inhibitorem kinaz z rodziny Src, w szczególności kinaz Src, Lyn oraz Hck. Jednocześnie wykazuje minimalne działanie hamujące wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF) oraz c-Kit, co może przekładać się na korzystny profil działań niepożądanych w porównaniu z innymi inhibitorami kinaz tyrozynowych.³

Aktywność w badaniach in vitro i in vivo

W badaniach laboratoryjnych in vitro wykazano, że bosutynib skutecznie hamuje proliferację i przeżycie:

• ustalonych linii komórkowych przewlekłej białaczki szpikowej (CML)
• linii komórkowych z chromosomem Philadelphia (Ph+)
• pierwotnych prymitywnych komórek CML pobranych od pacjentów

Potwierdza to jego potencjalną skuteczność w leczeniu CML.⁴

W badaniach z wykorzystaniem mysich modeli nowotworowych wykazano, że zastosowanie bosutynibu:

• powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy
• hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib

Wyniki te mają szczególne znaczenie w kontekście leczenia pacjentów z opornością na wcześniej stosowane terapie.⁵

Istotną cechą bosutynibu jest zdolność do hamowania większości form BCR-Abl opornych na imatynib. W badaniach wykazano skuteczność wobec 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib, które ulegały ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Ta właściwość pozycjonuje bosutynib jako wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z opornością na leczenie imatynibem.⁶

Szerokie spektrum hamowania kinaz

Bosutynib charakteryzuje się szerokim spektrum działania hamującego na różne kinazy, co może zarówno zwiększać jego skuteczność, jak i wpływać na profil działań niepożądanych. Wykazuje działanie inhibicyjne wobec:⁷

• Receptorowych kinaz tyrozynowych – w tym c-Fms, EphA i B
• Kinaz z rodziny Trk – zaangażowanych w przekazywanie sygnałów neurotrofin
• Kinaz z rodziny Axl – istotnych w procesach przerzutowania
• Kinaz z rodziny Tec – ważnych w aktywacji limfocytów
• Niektórych kinaz należących do rodziny ErbB – uczestniczących w przekazywaniu sygnałów wzrostowych
• Niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk – regulującej aktywność kinaz Src
• Kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 – zaangażowanych w szlaki sygnałowe stresu
• Kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny (2 formy) – regulujących liczne procesy komórkowe

Wpływ na odcinek QTc

Bezpieczeństwo kardiologiczne stosowania bosutynibu oceniono w randomizowanym, jednodawkowym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (względem bosutynibu), z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie obejmowało również fazę otwartą z grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę i przeprowadzone zostało u zdrowych osób.⁸

Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że bosutynib nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc u zdrowych osób podczas stosowania dawki 500 mg na dobę podawanej podczas posiłku, nawet w warunkach prowadzących do powstania ponadterapeutycznego stężenia leku w osoczu.⁹

W dokładnej analizie danych ustalono, że po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (w celu uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki. W trakcie obserwacji nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa kardiologicznego bosutynibu.¹⁰