Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bosutinib Zentiva 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bosutynibu

Bezpieczeństwo stosowania bosutynibu zostało kompleksowo ocenione w szeregu badań przedklinicznych obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, toksyczny wpływ na rozród oraz potencjalne działanie fototoksyczne. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Farmakologia bezpieczeństwa

Ocena wpływu bosutynibu na kluczowe układy fizjologiczne wykazała zróżnicowane działanie w zależności od badanego parametru i gatunku. Nie zaobserwowano istotnego wpływu na funkcje oddechowe w przeprowadzonych badaniach.²

W badaniach dotyczących ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u szczurów otrzymujących bosutynib zaobserwowano dwa główne efekty: zmniejszenie rozmiaru źrenic oraz zaburzenia chodu. Dla zmniejszenia rozmiaru źrenic nie ustalono poziomu bez obserwowanego działania (NOEL), natomiast dla zaburzeń chodu NOEL wystąpił przy ekspozycji około 11-krotnie wyższej od ekspozycji klinicznej u ludzi po dawce 400 mg i około 8-krotnie wyższej od ekspozycji po dawce 500 mg (w oparciu o stężenie Cmax niezwiązanej postaci leku).³

Badania in vitro z wykorzystaniem oznaczenia kanału hERG wykazały potencjalne ryzyko wydłużenia czasu repolaryzacji komór (QTc). Jednakże w badaniach in vivo na psach, którym podawano bosutynib doustnie, nie zaobserwowano zmian w:⁴

• ciśnieniu tętniczym
• przedsionkowych ani komorowych zaburzeniach rytmu
• odstępach PR, QRS lub QTc w EKG

Powyższe obserwacje miały miejsce przy poziomach ekspozycji nawet 3-krotnie wyższych od ekspozycji klinicznej u ludzi po dawce 400 mg oraz 2-krotnie wyższych po dawce 500 mg. Zaobserwowano jedynie opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca.⁵

W badaniu z dożylnym podaniem bosutynibu psom zanotowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz minimalne wydłużenie QTc (<10 ms). Efekty te występowały przy ekspozycji około 6-20 razy wyższej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg oraz 4-15 razy wyższej po dawce 500 mg. Trudno było jednoznacznie ustalić związek między obserwowanymi efektami a podaniem leku.<sup data-drug="Bosutinib Zentiva" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="W badaniu dotyczącym dożylnego podawania produktu psom zaobserwowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, a także minimalne wydłużenie QTc (6

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono długoterminowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów (do 6 miesięcy) i psów (do 9 miesięcy). Wykazały one, że głównym narządem docelowym działania toksycznego bosutynibu jest układ pokarmowy. Obserwowane objawy kliniczne toksyczności obejmowały:⁷

• zmiany w kale
• zmniejszone spożycie pokarmu
• spadek masy ciała

Znaczna nasilenie tych objawów w niektórych przypadkach prowadziło do zgonu zwierząt lub konieczności wykonania planowej eutanazji. W badaniach histopatologicznych obserwowano charakterystyczne zmiany w przewodzie pokarmowym oraz w układzie limfatycznym:⁸

• poszerzenie światła przewodu pokarmowego
• hiperplazję komórek kubkowych
• krwotok w przewodzie pokarmowym
• nadżerki i obrzęk w obrębie przewodu pokarmowego
• erytrocytozę w zatokach węzłów chłonnych krezkowych
• krwotoki w węzłach chłonnych krezkowych

Dodatkowo u szczurów zaobserwowano zmiany w wątrobie, które charakteryzowały się zwiększeniem masy wątroby skorelowanym z przerostem hepatocytów, przy braku podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, lub obecnością mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁹

Porównanie międzygatunkowe ekspozycji wykazało, że poziomy ekspozycji niepowodujące działań niepożądanych w badaniach długoterminowych u szczurów (6 miesięcy) i psów (9 miesięcy) były zbliżone do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po dawkach 400 mg lub 500 mg.¹⁰

Genotoksyczność

Przeprowadzono kompleksowe badania genotoksyczności bosutynibu z wykorzystaniem różnych systemów testowych:¹¹

• bakteryjne systemy in vitro
• systemy in vitro u ssaków
• systemy in vivo u ssaków

Badania te przeprowadzono zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez aktywacji metabolicznej. Żadne z tych badań nie dostarczyło dowodów na mutagenne działanie bosutynibu.¹²

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Ocena wpływu bosutynibu na rozród i rozwój potomstwa wykazała kilka istotnych efektów u zwierząt laboratoryjnych. W badaniach płodności u szczurów zaobserwowano:¹³

• nieznacznie zmniejszoną płodność u samców
• zwiększoną częstość resorpcji płodów u samic
• zmniejszenie częstości implantacji u samic
• zmniejszenie liczby żywych płodów u samic

Określono dawki, przy których nie obserwowano działań niepożądanych na płodność:¹⁴

• u samców: 30 mg/kg mc./dobę (ekspozycja stanowiąca 0,6-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 0,5-krotność po dawce 500 mg)
• u samic: 3 mg/kg mc./dobę (ekspozycja stanowiąca 0,3-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 0,2-krotność po dawce 500 mg)

Na podstawie tych danych nie można wykluczyć potencjalnego wpływu bosutynibu na płodność u mężczyzn.¹⁵

Badania przenikania bosutynibu przez łożysko u ciężarnych samic szczurów rasy Sprague-Dawley wykazały ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą z bosutynibu.¹⁶

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:¹⁷

• zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥ 30 mg/kg mc./dobę
• zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu przy dawce 70 mg/kg mc./dobę
• zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa przy dawce 70 mg/kg mc./dobę

Dawka niepowodująca działań niepożądanych na rozwój potomstwa (10 mg/kg mc./dobę) odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 1,0-krotność po dawce 500 mg.¹⁸

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój płodu prowadzonych na królikach, przy dawkach toksycznych dla matki, obserwowano:¹⁹

• nieprawidłowości płodów (połączenie członów mostka)
• różne nieprawidłowości w jamie ciała (u 2 płodów)
• nieznaczne zmniejszenie masy płodów

Największa badana dawka u królików, która nie powodowała działań niepożądanych u płodów (10 mg/kg mc./dobę), odpowiadała ekspozycji stanowiącej 0,9-krotność ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 0,7-krotność po dawce 500 mg.²⁰

Badanie przenikania bosutynibu do mleka przeprowadzono podając pojedynczą doustną dawkę radioaktywnie znakowanego [¹⁴C] bosutynibu (10 mg/kg mc.) samicom szczurów w okresie laktacji. Radioaktywność była łatwo wykrywalna w mleku już 0,5 godziny po podaniu dawki. Stężenie radioaktywnego związku w mleku było 8-krotnie wyższe niż w osoczu. Pozwoliło to na wystąpienie wykrywalnych stężeń radioaktywności w osoczu karmionych szczurząt.²¹

Rakotwórczość

Przeprowadzono dwa typy badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze bosutynibu:²²

• 2-letnie badanie na szczurach
• 6-miesięczne badanie na myszach rasH2

W żadnym z tych badań bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego.²³

Fototoksyczność

Wykazano, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A oraz podlega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Przeprowadzono badania oceniające potencjalne działanie fototoksyczne leku.²⁴

Bosutynib nie wykazywał działania fototoksycznego na skórę ani oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją, którym podawano lek i następnie poddawano działaniu promieniowania UV. Badania te przeprowadzono przy ekspozycji na bosutynib nawet 3-krotnie wyższej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg i 2-krotnie wyższej po dawce 500 mg.²⁵