Właściwości farmakokinetyczne
Bosutinib Zentiva 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Bosutinib Zentiva

Bosutynib jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, dostępnym w postaci tabletek powlekanych zawierających 100 mg, 400 mg lub 500 mg substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące jego właściwości farmakokinetycznych, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu.¹

Wchłanianie

Biodostępność bosutynibu po podaniu pojedynczej dawki 500 mg podczas posiłku u zdrowych osób wynosiła 34%. Proces wchłaniania charakteryzuje się stosunkowo powolną kinetyką, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynoszącą 6 godzin. W zakresie dawek 200-600 mg bosutynib wykazuje proporcjonalny wzrost wartości AUC i Cmax w stosunku do podanej dawki.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie bosutynibu jest obecność pokarmu. Przyjmowanie leku podczas posiłku powoduje 1,8-krotne zwiększenie wartości Cmax oraz 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu z podaniem na czczo. Rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, co oznacza, że wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku.³

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym przy dawce 400 mg podawanej raz na dobę podczas posiłku wynosiły: Cmax [średnia geometryczna, CV%] 145 (14) ng/ml oraz AUCss 2700 (16) ng•h/ml. Przy dawce 500 mg raz na dobę podczas posiłku wartości te wynosiły odpowiednio: Cmax 200 (6) ng/ml oraz AUCss 3640 (12) ng•h/ml.⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, lek wykazywał średnią (CV%) objętość dystrybucji wynoszącą 2331 (32) L. Tak duża wartość sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych.⁵

Bosutynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że 94% leku wiąże się z białkami ludzkiego osocza, natomiast badania ex vivo u zdrowych osób potwierdziły wiązanie na poziomie 96%. Co istotne, proces wiązania jest niezależny od stężenia leku.⁶

Metabolizm

Badania in vitro i in vivo wskazują, że bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu jednej lub wielu dawek leku (400 lub 500 mg), w krążeniu zidentyfikowano następujące metabolity:⁷

• Metabolit oksydechlorowany (M2) – ekspozycja ogólnoustrojowa wynosiła 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym
• Metabolit N-demetylowany (M5) – ekspozycja ogólnoustrojowa wynosiła 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym
• N-tlenek bosutynibu (M6) – obecny w mniejszych ilościach

Wszystkie trzy metabolity wykazują aktywność biologiczną stanowiącą ≤5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src.⁸

Głównym izozymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4, co potwierdzają badania na mikrosomach ludzkiej wątroby. Badania interakcji międzylekowych wykazały, że ketokonazol (inhibitor CYP3A4) i ryfampicyna (induktor CYP3A4) istotnie wpływają na właściwości farmakokinetyczne bosutynibu. Nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu przez inne enzymy z rodziny CYP, takie jak: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5.⁹

W badaniach bilansu masy stwierdzono, że głównymi składnikami związanymi z produktem obecnymi w stolcu były bosutynib i N-demetylowany bosutynib.¹⁰

Eliminacja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobom, średni (CV%) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 35,5 (24) godzin, zaś średni (CV%) klirens wynosił 61,9 (26) L/h.¹¹

W badaniu bilansu masy z doustnym podaniem bosutynibu zaobserwowano, że w ciągu 9 dni następowało wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki leku. Główną drogą eliminacji był kał (91,3% dawki), podczas gdy z moczem wydalało się jedynie 3,29% dawki. W ciągu pierwszych 96 godzin stwierdzono eliminację 75% dawki.¹²

Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu w moczu było niewielkie i wynosiło około 1% dawki, zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu farmakokinetycznym oceniano wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne bosutynibu w dawce 200 mg podawanego podczas posiłku. Badanie obejmowało 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikowanych według skali Childa-Pugha jako klasa A, B i C) oraz 9 dobranych odpowiednio zdrowych osób.¹⁴

Wartości parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami przedstawiały się następująco:

Wyniki te wskazują na istotny wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne bosutynibu, w tym na wartości AUC, Cmax oraz okres półtrwania leku.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu farmakokinetycznym oceniano wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne bosutynibu. Uczestnikom badania (26 pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek oraz 8 zdrowych ochotników) podawano pojedynczą dawkę 200 mg bosutynibu podczas posiłku.¹⁶

Stopień zaburzenia czynności nerek klasyfikowano na podstawie klirensu kreatyniny (CCr) obliczonego według wzoru Cockcrofta-Gaulta:¹⁷

• CCr < 30 mL/min – ciężkie zaburzenia czynności nerek
• 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min – umiarkowane zaburzenia czynności nerek
• 50 < CCr ≤ 80 mL/min – łagodne zaburzenia czynności nerek

W porównaniu ze zdrowymi osobami, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC wzrosła o 35%, a Cmax o 28%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC zwiększyła się o 60%, a Cmax o 34%. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie zaobserwowano wzrostu ekspozycji na bosutynib.¹⁸

Okres półtrwania bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny jak u zdrowych uczestników badania. Dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek oparte jest na wynikach tego badania oraz znanej liniowej farmakokinetyce bosutynibu w zakresie dawek od 200 do 600 mg.¹⁹

Wpływ czynników demograficznych

Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ takich czynników demograficznych jak wiek, płeć czy rasa na parametry farmakokinetyczne bosutynibu. Jednakże, przeprowadzone analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczące pacjentów z białaczką z występowaniem chromosomu Philadelphia (Ph+) lub złośliwym guzem litym oraz zdrowych osób wskazują, że wiek, płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.²⁰

Jedynie w przypadku pacjentów pochodzenia azjatyckiego wykazano mniejszy o 18% klirens leku, co przekładało się na około 25% większą ekspozycję na bosutynib (AUC) w porównaniu z pozostałymi pacjentami.²¹

Dzieci i młodzież

Do tej pory nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.²²