Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bosutynib, jako substancja czynna produktu leczniczego Bosutinib Zentiva, wchodzi w szereg istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami, zwłaszcza poprzez mechanizmy związane z metabolizmem odbywającym się przy udziale enzymów cytochromu P450. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę tych interakcji, które mają kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa i efektywności farmakoterapii.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie bosutynibu z inhibitorami CYP3A może prowadzić do znaczącego wzrostu stężenia bosutynibu w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Podczas badania z udziałem 24 zdrowych ochotników, równoczesne podanie na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu skutkowało 5,2-krotnym zwiększeniem wartości Cmax bosutynibu oraz 8,6-krotnym zwiększeniem wartości AUC bosutynibu w porównaniu z monoterapią bosutynibem.²

W przypadku inhibitorów CYP3A o średniej sile działania, takich jak aprepitant, również obserwuje się istotny wzrost ekspozycji na bosutynib. Badanie z udziałem 20 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie po posiłku jednej dawki 125 mg aprepitantu z jedną dawką 500 mg bosutynibu prowadziło do 1,5-krotnego zwiększenia wartości Cmax oraz 2,0-krotnego zwiększenia wartości AUC bosutynibu w osoczu.³

Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A, do których zaliczają się: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, mibefradyl, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, boceprewir, telaprewir, produkty zawierające grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy⁴
• Inhibitorami CYP3A o średniej sile działania, takimi jak: flukonazol, cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir, fosamprenawir, aprepitant, kryzotynib, imatynib⁵

W przypadku konieczności stosowania łagodnych inhibitorów CYP3A podczas terapii bosutynibem zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności. Najlepiej wybierać produkty lecznicze bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A.⁶

Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.⁷

Induktory CYP3A

Induktory enzymu CYP3A mogą znacząco zmniejszać stężenie bosutynibu w osoczu, co może prowadzić do obniżenia skuteczności leczenia. Badanie przeprowadzone u 24 zdrowych ochotników wykazało, że po równoczesnym podaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny ekspozycja na bosutynib (Cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się drastycznie – odpowiednio do 14% i 6% wartości uzyskanych po podaniu tylko 500 mg bosutynibu.⁸

Z uwagi na tak znaczące zmniejszenie ekspozycji na bosutynib przy jednoczesnym stosowaniu z ryfampicyną, mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu mogło wystarczająco zrekompensować obniżoną ekspozycję. Dlatego należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z:⁹

• Silnymi induktorami CYP3A, takimi jak: karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)¹⁰
• Induktorami CYP3A o średniej sile działania, takimi jak: bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil, nafcylina¹¹

W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.¹²

Inhibitory pompy protonowej

Bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie, co wpływa na jego biodostępność przy jednoczesnym stosowaniu leków zwiększających pH w przewodzie pokarmowym. Po równoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom będącym na czczo wartości Cmax i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu (400 mg).¹³

W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające – wieczorem).¹⁴

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze

Wpływ bosutynibu na metabolizm i farmakokinetykę innych leków jest ograniczony. Wyniki badań klinicznych i badań in vitro wskazują, że bosutynib:

• Nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania glikoproteiny P (P-gp). Badanie przeprowadzone u 27 zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu (substrat P-gp), wykazało brak zwiększenia wartości Cmax ani AUC dabigatranu w osoczu.¹⁵
• Prawdopodobnie nie indukuje metabolizmu produktów leczniczych będących substratami enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 w dawkach terapeutycznych, co wykazały badania in vitro.¹⁶
• Prawdopodobnie nie hamuje istotnie klinicznie metabolizmu produktów leczniczych będących substratami enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 w dawkach terapeutycznych, co wykazały badania in vitro.¹⁷
• Wykazuje słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT) OCT2 – według badań in vitro.¹⁸
• Może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1.¹⁹

Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT

Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących:

• Przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak: amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol²⁰
• Inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak: chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna²¹

Interakcje bosutynibu z alkoholem

Nie przeprowadzono specjalistycznych badań oceniających interakcje bosutynibu z alkoholem etylowym. Jednakże, z uwagi na profil metaboliczny bosutynibu, który jest głównie metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a zwłaszcza CYP3A4, należy uwzględnić potencjalne interakcje.

Alkohol etylowy może wpływać na metabolizm leków poprzez modulację aktywności enzymów CYP. Ostre spożycie alkoholu może hamować aktywność CYP3A4, podczas gdy przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować ten enzym. Dlatego:

• Jednorazowe spożycie alkoholu podczas terapii bosutynibem może teoretycznie zwiększyć jego stężenie w osoczu, potęgując działania niepożądane
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do indukcji CYP3A4, co potencjalnie zmniejsza stężenie bosutynibu w osoczu i może obniżyć skuteczność terapii

Dodatkowo, zarówno bosutynib, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, dlatego zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii bosutynibem.

Należy również pamiętać, że alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane bosutynibu, takie jak zaburzenia równowagi, zawroty głowy czy senność, co może zwiększać ryzyko upadków i wypadków.

Z powyższych powodów zaleca się całkowitą abstynencję alkoholową podczas leczenia bosutynibem lub co najmniej znaczne ograniczenie spożycia alkoholu po konsultacji z lekarzem prowadzącym.

Tabela interakcji bosutynibu z innymi produktami leczniczymi