Właściwości farmakokinetyczne leku Axocar

Lek Axocar, zawierający połączenie ezetymibu i symwastatyny, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego profil działania w organizmie. Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych, co potwierdza zasadność stosowania tych substancji w preparacie złożonym.¹

Warto zaznaczyć, że stosowanie skojarzenia ezetymibu z symwastatyną w postaci produktu Axocar jest biorównoważne z jednoczesnym podawaniem tych substancji w postaci osobnych preparatów.²

Wchłanianie substancji czynnych

Proces wchłaniania obu składników aktywnych Axocar różni się znacząco ze względu na ich odmienne właściwości fizykochemiczne:

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i w znacznym stopniu ulega sprzęganiu do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) dla glukuronidu ezetymibu występuje w ciągu 1-2 godzin od podania, natomiast dla samego ezetymibu w ciągu 4-12 godzin. Należy podkreślić, że bezwzględna biodostępność ezetymibu nie została określona ze względu na praktycznie całkowitą nierozpuszczalność tej substancji w roztworach wodnych, które mogłyby być wykorzystane do wstrzyknięć. Co istotne, jednoczesne przyjmowanie pokarmu, niezależnie od zawartości tłuszczu, nie wpływa na biodostępność ezetymibu w dawce 10 mg podawanego w postaci tabletek.³

Symwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się mniejszym niż 5% wchłanianiem beta-hydroksykwasu do krążenia ogólnego, co wynika ze znacznego wychwytu wątrobowego. W osoczu ludzkim można zidentyfikować główne metabolity symwastatyny w postaci beta-hydroksykwasu oraz czterech dodatkowych aktywnych metabolitów. Warto zauważyć, że profil osoczowy aktywnych i całkowitych inhibitorów nie zmienia się w zależności od tego, czy symwastatyna została podana przed posiłkiem testowym, czy na czczo.⁴

Dystrybucja w organizmie

Obie substancje czynne wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza:

• Ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, natomiast jego metabolit – glukuronid ezetymibu – w zakresie 88-92%.⁵
• Symwastatyna oraz jej metabolit beta-hydroksykwas wiążą się z białkami osocza w 95%. Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek symwastatyny nie wykazały efektu kumulacji leku podczas terapii długoterminowej. Maksymalne stężenie inhibitorów w osoczu występuje między 1,3 a 2,4 godziną po podaniu dawki.⁶

Metabolizm składników aktywnych

Ezetymib podlega metabolizmowi przede wszystkim w jelicie cienkim i wątrobie, gdzie zachodzi proces sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), po czym związek jest wydalany z żółcią. W przeciwieństwie do dominującego procesu glukuronidacji, metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy) ezetymibu zachodzi w minimalnym stopniu u wszystkich badanych gatunków. W osoczu można wykryć głównie ezetymib i glukuronid ezetymibu, które stanowią odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku. Istotną cechą farmakokinetyki ezetymibu i jego glukuronidu jest powolna eliminacja z osocza, związana ze znacznym krążeniem jelitowo-wątrobowym. Okres półtrwania zarówno ezetymibu, jak i jego glukuronidu wynosi około 22 godziny.⁷

Symwastatyna jest podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do aktywnego beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy odbywa się głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli. Symwastatyna jest dobrze wchłaniana, ale podlega znacznemu wychwytowi wątrobowemu, zależnemu od przepływu krwi przez wątrobę. Głównym miejscem działania symwastatyny jest wątroba, skąd metabolity są wydzielane z żółcią. W konsekwencji, dostępność aktywnej formy leku w krążeniu ogólnym jest bardzo mała. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu jego średni okres półtrwania wynosi 1,9 godziny.⁸

Eliminacja z organizmu

Ezetymib po doustnym podaniu znakowanego izotopowo leku (20 mg) występuje w osoczu głównie w postaci całkowitego ezetymibu, stanowiącego około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W procesie eliminacji, około 78% podanej dawki izotopu jest wydalane ze stolcem, a 11% z moczem w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania leku nie stwierdza się wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁹

Symwastatyna w postaci kwasu jest aktywnie transportowana do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1. Symwastatyna stanowi również substrat dla białka BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein – białko warunkujące oporność w raku piersi), które funkcjonuje jako pompa lekowa. Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Zawartość wykryta w kale odpowiada zarówno metabolitom wchłoniętym i wydzielonym z żółcią, jak i frakcji leku, która nie uległa wchłonięciu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, jedynie około 0,3% dawki jest wydalane z moczem w postaci inhibitorów.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Populacja pediatryczna

Wchłanianie i metabolizm ezetymibu u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 18 lat są zbliżone do parametrów obserwowanych u osób dorosłych. Analizy farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w zakresie całkowitego ezetymibu. Należy jednak zaznaczyć, że brakuje danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci poniżej 10 roku życia. Dotychczasowe doświadczenie kliniczne obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10 do 18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znamiennych różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib. Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 11

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe niż u osób młodych (18-45 lat). Pomimo tej różnicy, skuteczność terapeutyczna mierzona zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka ezetymibu ulega istotnym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu, średnia wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla całkowitego ezetymibu była zwiększona około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne ezetymibu (10 mg na dobę przez 14 dni) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem 1. a 14. w porównaniu do osób zdrowych.

Na podstawie tych danych ustalono, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Natomiast ze względu na brak wiedzy dotyczącej wpływu zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów.”>13}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ezetymib: Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Szczególny przypadek zaobserwowano u dodatkowego pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę, u którego stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się 12-krotnie.¹⁴

Symwastatyna: W badaniu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki inhibitora reduktazy HMG-CoA, stężenia całkowite inhibitorów w osoczu były około 2-krotnie wyższe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15

Różnice związane z płcią pacjentów

U kobiet stwierdza się nieco wyższe (około < 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy, nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami i kobietami leczonymi ezetymibem.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 16

Polimorfizm genetyczny

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę symwastatyny jest polimorfizm genu SLCO1B1. Osoby posiadające allel c.521T>C genu SLCO1B1 mają zmniejszoną aktywność białka transportującego OATP1B1. W konsekwencji, średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, jest podwyższona i wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) oraz aż 221% u nosicieli homozygotycznych (genotyp CC) w porównaniu z pacjentami o najczęściej występującym genotypie TT. W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z tym polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje podwyższone ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.^{C genu SLCO1B1 mają mniejszą aktywność białka transportującego OATP1B1. Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, ma wartość 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) oraz 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do pacjentów o najbardziej powszechnym genotypie (TT). W populacji europejskiej allel C występuje z częstotliwością 18%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co prowadzić może do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.”>17}