Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Axocar

Produkt Axocar, zawierający ezetymib i symwastatynę, został poddany licznym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań toksykologicznych, zarówno dla połączenia obu substancji czynnych, jak i dla każdej z nich osobno.¹

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i symwastatyny

W badaniach przedklinicznych jednoczesnego stosowania ezetymibu i symwastatyny zaobserwowano działania toksyczne, które były zasadniczo podobne do tych wywoływanych przez monoterapię statynami. Jednakże niektóre z tych działań charakteryzowały się większym nasileniem niż w przypadku stosowania samych statyn, co przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i/lub farmakodynamicznym występującym podczas leczenia skojarzonego. Warto podkreślić, że takich interakcji nie zaobserwowano podczas badań klinicznych z udziałem ludzi.²

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U szczurów zaobserwowano przypadki miopatii, jednak wyłącznie po ekspozycji na dawki znacznie przewyższające dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Miopatie wystąpiły przy dawkach około 20-krotnie wyższych od wartości AUC dla symwastatyny i 1800-krotnie wyższych od wartości AUC dla jej aktywnego metabolitu. Nie wykazano, aby jednoczesne podawanie ezetymibu wpływało na potencjał toksyczny symwastatyny.³

Wpływ na wątrobę

Podczas badań toksykologicznych z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn u psów (przy ekspozycji ≤ 1 x AUC określonego dla ludzi) odnotowano wpływ na wątrobę nawet przy stosowaniu małych dawek. Obserwowano wyraźny wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), jednak bez towarzyszącej martwicy tkanek wątroby.⁴

W badaniach na psach otrzymujących jednocześnie ezetymib i symwastatynę zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie, takie jak:⁵

• Hiperplazja nabłonka dróg żółciowych – nadmierny rozrost komórek nabłonkowych wyścielających drogi żółciowe
• Akumulacja barwnika – gromadzenie się barwnika w komórkach wątroby
• Nacieki komórek jednojądrzastych – skupiska komórek zapalnych w tkance wątrobowej
• Obecność małych hepatocytów – zmniejszenie rozmiaru podstawowych komórek wątroby

Istotne jest to, że powyższe zmiany nie postępowały pomimo przedłużania czasu podawania preparatów do 14 miesięcy. Co więcej, po przerwaniu stosowania leków obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych. Zmiany te były zgodne z tymi opisywanymi podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub były związane z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu.⁶

Wpływ na rozwój płodu

Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało działania teratogennego u szczurów. U płodów królików zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego, takich jak zrośnięcie kręgów ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁷

Badania genotoksyczności

W serii badań przeprowadzonych zarówno in vivo, jak i in vitro, stosowanie ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu z symwastatyną nie wykazało potencjału genotoksycznego.⁸

Bezpieczeństwo ezetymibu – dane przedkliniczne

Badania toksyczności przewlekłej

Badania na zwierzętach oceniające przewlekłe działanie toksyczne ezetymibu nie wykazały występowania narządów szczególnie podatnych na działanie toksyczne tej substancji. W badaniach na psach, którym podawano ezetymib przez 4 tygodnie (w dawkach ≥ 0,03 mg/kg na dobę), stwierdzono 2,5 do 3,5-krotny wzrost stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym.⁹

Natomiast w dłuższym badaniu, trwającym rok, w którym psom podawano ezetymib w znacznie wyższych dawkach – do 300 mg/kg na dobę – nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych niepożądanych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych. Należy jednak zaznaczyć, że nie ma pewności, czy wyniki tych badań mają bezpośrednie przełożenie na ludzi. W związku z tym nie można całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych przy stosowaniu ezetymibu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Badania rakotwórcze ezetymibu

Przeprowadzone długoterminowe badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego ezetymibu dały wyniki negatywne, co oznacza, że substancja ta nie wykazuje działania karcynogennego.¹¹

Wpływ na płodność i rozwój

Ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów. Nie stwierdzono działania teratogennego tej substancji u szczurów ani królików. Badania nie wykazały również wpływu ezetymibu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy badanych zwierząt.¹²

Badania wykazały, że ezetymib stosowany w wysokich dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹³

Bezpieczeństwo symwastatyny – dane przedkliniczne

Konwencjonalne badania przedkliniczne na zwierzętach dotyczące właściwości farmakodynamicznych symwastatyny, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego tej substancji nie wykazały innych zagrożeń dla pacjenta poza tymi, które mogą wynikać z samego mechanizmu działania leku.¹⁴

Badania wpływu symwastatyny na rozród i rozwój również dały uspokajające wyniki. Po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki tej substancji zarówno szczurom, jak i królikom, nie stwierdzono zniekształceń płodów. Nie wykazano także wpływu symwastatyny na płodność, funkcje rozrodcze ani rozwój noworodków badanych zwierząt.¹⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Axocar (ezetymib + symwastatyna) wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Chociaż w badaniach na zwierzętach zaobserwowano niektóre działania niepożądane, takie jak zmiany w wątrobie czy miopatie, występowały one głównie przy ekspozycji na dawki znacznie przekraczające maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego.¹⁶

Brak potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz teratogennego, jak również odwracalność obserwowanych zmian po odstawieniu leku, dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania Axocar w praktyce klinicznej przy zachowaniu odpowiednich wskazań i dawkowania.¹⁷