Interakcje leku
Axocar 10 mg + 40 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Axocar (zawierający ezetymib i symwastatynę) może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami. Mechanizmy tych interakcji związane są głównie z właściwościami symwastatyny, która jest substratem cytochromu P450 3A4, oraz ezetymibu, którego metabolizm przebiega innymi szlakami. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe hamujące enzymy (np. CYP3A4) lub szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, prowadząc do zwiększonego ryzyka miopatii i/lub rabdomiolizy.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą głównie produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów, które same w sobie mogą powodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Dodatkowo, farmakokinetyczna interakcja symwastatyny z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu. Przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy obserwowano też rzadko podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę).²

Fibraty mogą również zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib zwiększa stężenie cholesterolu w pęcherzyku żółciowym, co może mieć znaczenie kliniczne. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Axocar z fibratami.³

Interakcje farmakokinetyczne

Tabela interakcji lekowych z produktem Axocar

Wpływ innych produktów leczniczych na Axocar

Inhibitory CYP3A4

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory tego enzymu mogą znacząco zwiększać stężenie symwastatyny i jej aktywnego metabolitu (kwasu symwastatyny) w osoczu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy. Inhibitory takie jak itrakonazol powodują ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna – 11-krotne zwiększenie.⁴

Jednoczesne stosowanie produktu Axocar z silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty zawierające kobicystat) jest przeciwwskazane.⁵

Interakcje z inhibitorami transporterów

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Inhibitory tego transportera mogą zwiększać stężenie kwasu symwastatyny w osoczu, a tym samym ryzyko miopatii. Podobnie, jednoczesne przyjmowanie inhibitorów białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP), w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu.⁶

Interakcje z fibratami

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężeń całkowitego ezetymibu o odpowiednio 1,5 i 1,7 raza. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Axocar z gemfibrozylem jest przeciwwskazane, a z innymi fibratami nie jest zalecane.⁷

Interakcje z cyklosporyną

W badaniach klinicznych wykazano, że cyklosporyna znacząco zwiększa narażenie na ezetymib. U pacjentów po przeszczepieniu nerki stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, podanie ezetymibu spowodowało 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, a w innym badaniu u pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Axocar i cyklosporyny jest przeciwwskazane. ^{50 ml/min, stosujących cyklosporynę w ustalonej dawce, podanie ezetymibu w dawce jednorazowej 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres 2,3- do 7,9-raza) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu […] W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. […] Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Axocar i cyklosporyny jest przeciwwskazane”>8}

Interakcje z innymi lekami

Leki blokujące kanał wapniowy, takie jak werapamil, diltiazem i amlodypina, mogą zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu. Werapamil powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, diltiazem – 2,7-krotne, a amlodypina – 1,6-krotne. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki, dawka produktu leczniczego Axocar nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę.⁹

Tikagrelor może zwiększać stężenie symwastatyny i jej aktywnego metabolitu w osoczu. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹⁰

Ryfampicyna jako silny induktor CYP3A4 może znacząco zmniejszać skuteczność symwastatyny. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników wartość AUC dla kwasu symwastatyny zmniejszyła się o 93% podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny.¹¹

Interakcje produktu Axocar z alkoholem

Charakterystyka produktu leczniczego Axocar nie zawiera szczegółowych informacji na temat interakcji tego leku z alkoholem. Jednakże, stosując ogólne zasady farmakologiczne, należy uwzględnić potencjalne zagrożenia wynikające z jednoczesnego spożywania alkoholu podczas terapii lekami obniżającymi stężenie lipidów.

Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy wielu leków, w tym statyn, poprzez oddziaływanie na enzymy cytochromu P450. Spożywanie alkoholu podczas stosowania produktu Axocar może potencjalnie:

• Zwiększać obciążenie wątroby, co może nasilać hepatotoksyczność statyn
• Zmieniać metabolizm symwastatyny, która jest metabolizowana głównie przez CYP3A4
• Potencjalnie zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy, szczególnie u pacjentów przyjmujących wyższe dawki symwastatyny
• Wpływać na skuteczność leczenia hipolipemizującego poprzez negatywny wpływ na profil lipidowy (zwiększenie stężenia triglicerydów)

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas stosowania produktu Axocar, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby, zaburzeniami mięśniowymi lub stosujących inne leki wchodzące w interakcje z Axocar.

Wpływ produktu Axocar na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Wpływ ezetymibu

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.¹²

Wpływ na leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, są doniesienia o zwiększaniu wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion po włączeniu leczenia ezetymibem.¹³

Symwastatyna może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę powodowała umiarkowane zwiększenie współczynnika INR. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt Axocar i warfarynę, inną pochodną kumaryny lub fluindion, należy odpowiednio monitorować wartości INR, szczególnie po zmianie dawki lub przerwaniu stosowania produktu Axocar.¹⁴

Interakcje u specjalnych grup pacjentów

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się stosowania produktu Axocar z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub z innymi lekami z którymi znane są interakcje, ze względu na zwiększone ryzyko miopatii w tej populacji.¹⁵

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną przyjmujących lomitapid dawka produktu leczniczego Axocar nie powinna przekraczać 10 mg + 40 mg na dobę ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy.¹⁶