Właściwości farmakodynamiczne produktu Axocar

Produkt leczniczy Axocar należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na lipidy (kod ATC: C10BA02). Jest to preparat zawierający dwie substancje czynne: ezetymib i symwastatynę, które działają synergistycznie w celu zmniejszenia stężenia lipidów w surowicy krwi. Mechanizm działania opiera się na jednoczesnym hamowaniu wchłaniania cholesterolu w jelitach oraz hamowaniu syntezy endogennego cholesterolu.¹

Mechanizm działania połączenia ezetymibu i symwastatyny

Cholesterol obecny w osoczu pochodzi z dwóch głównych źródeł: wchłaniania z przewodu pokarmowego oraz endogennej syntezy w organizmie. Axocar, zawierający ezetymib i symwastatynę, wpływa na oba te źródła poprzez komplementarne mechanizmy działania. Dzięki temu produkt skutecznie zmniejsza stężenie podwyższonego cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) i frakcji nie-HDL (non-HDL-C), jednocześnie zwiększając stężenie korzystnego cholesterolu HDL (HDL-C).²

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib selektywnie hamuje wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego. Jego mechanizm działania różni się od innych klas leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, sekwestranty kwasów żółciowych (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne. Na poziomie molekularnym ezetymib oddziałuje na przenośnik sterolu – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odpowiada za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w przewodzie pokarmowym. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, hamując wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.³

Skuteczność ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu została potwierdzona w badaniu klinicznym trwającym 2 tygodnie, z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią. Wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z przewodu pokarmowego o 54% w porównaniu z placebo.⁴

Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna jest podawana doustnie w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A), enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to kluczowy, wczesny etap w szlaku biosyntezy cholesterolu. Zahamowanie tego procesu wpływa bezpośrednio na ograniczenie szybkości syntezy cholesterolu.⁵

Symwastatyna wykazuje zdolność do zmniejszania zarówno prawidłowego, jak i podwyższonego stężenia cholesterolu LDL. Cząsteczki LDL powstają z lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i są katabolizowane poprzez receptor LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm zmniejszania stężenia cholesterolu LDL przez symwastatynę może być wynikiem zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu cholesterolu LDL.⁶

Dodatkowo, podczas leczenia symwastatyną obserwuje się znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Symwastatyna wykazuje również korzystny wpływ na inne parametry lipidowe, powodując niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów w osoczu. W wyniku tych działań dochodzi do poprawy proporcji frakcji lipidowych – zmniejszenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL oraz cholesterolu LDL do HDL.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że stosowanie połączenia ezetymibu i symwastatyny prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B, triglicerydów i frakcji non-HDL-C, a jednocześnie zwiększenia stężenia korzystnego cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią.⁸

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych

Terapia skojarzona ezetymibem i symwastatyną wykazuje znaczącą skuteczność w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.⁹

Badanie IMPROVE-IT

Kluczowym dowodem na skuteczność terapii skojarzonej jest badanie IMPROVE-IT – wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek. W badaniu wzięło udział 18 144 pacjentów włączonych w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (OZW), zdefiniowanego jako ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa.¹⁰

Kryteria włączenia do badania obejmowały następujące parametry stężenia cholesterolu LDL-C: ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l) u pacjentów, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów, oraz ≤ 100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) u pacjentów już leczonych środkami hipolipemizującymi.¹¹

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do dwóch grup terapeutycznych:

• grupa otrzymująca ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067)
• grupa otrzymująca symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg (n=9077)

¹²

Mediana okresu obserwacji wyniosła 6,0 lat. Charakterystyka demograficzna pacjentów uczestniczących w badaniu była następująca: średnia wieku 63,6 lat, 76% stanowili mężczyźni, 84% było rasy kaukaskiej, a 27% pacjentów chorowało na cukrzycę.¹³

Średnie stężenie cholesterolu LDL-C w momencie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania wynosiło 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u pacjentów przyjmujących leczenie hipolipemizujące (n=6390) oraz 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u pacjentów bez takiego leczenia (n=11 594). Warto zaznaczyć, że 34% pacjentów przyjmowało statynę przed hospitalizacją z powodu OZW kwalifikującego do badania.¹⁴

Po upływie 1 roku terapii zaobserwowano znaczące różnice w parametrach lipidowych między grupami. Średnie stężenie cholesterolu LDL-C u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib i symwastatynę, natomiast w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii było wyższe i wynosiło 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l).¹⁵

Punkty końcowe badania

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy w badaniu IMPROVE-IT obejmował:

• zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych
• poważne incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniu leczenia)
• udar mózgu niezakończony zgonem

¹⁶

Wyniki badania wykazały, że leczenie skojarzone ezetymibem i symwastatyną zapewniało dodatkowe korzyści kliniczne w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Zaobserwowano znaczące zmniejszenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p=0,016).¹⁷

Dokładna analiza danych wykazała, że pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej ezetymib i symwastatynę oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę.¹⁸

Warto zauważyć, że całkowita liczba zgonów w tych grupach podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie.¹⁹

Wpływ na częstość występowania udarów

W badaniu stwierdzono ogólną korzyść w zmniejszeniu częstości występowania wszystkich udarów mózgu podczas terapii skojarzonej ezetymibem i symwastatyną. Jednakże odnotowano niewielkie, nieistotne statystycznie zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie otrzymującej terapię skojarzoną w porównaniu do grupy pacjentów leczonych samą symwastatyną.²⁰

Należy zaznaczyć, że ryzyko udaru krwotocznego przy jednoczesnym podawaniu ezetymibu w skojarzeniu ze statyną o silniejszym działaniu niż symwastatyna nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach klinicznych.²¹

Skuteczność w różnych podgrupach pacjentów

Efekt terapeutyczny skojarzenia ezetymibu z symwastatyną był spójny w różnych analizowanych podgrupach pacjentów, niezależnie od:

• płci
• wieku
• rasy
• obecności cukrzycy w wywiadzie
• wyjściowego poziomu lipidów
• wcześniejszego leczenia statyną
• przebytego udaru mózgu
• występowania nadciśnienia tętniczego

²²