Właściwości farmakokinetyczne
Atozet 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Atozet

Produkt leczniczy Atozet wykazuje równoważność biologiczną z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek ezetymibu i atorwastatyny w oddzielnych tabletkach. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji czynnych, które wykazują charakterystyczne cechy i mechanizmy działania.¹

Wpływ posiłków na farmakokinetykę

Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ezetymibu i atorwastatyny podawanych w postaci tabletek produktu leczniczego Atozet jest porównywalny z obserwowanym podczas podawania tych substancji w oddzielnych preparatach. Równoczesne przyjmowanie pokarmów (zarówno posiłków o dużej jak i małej zawartości tłuszczu) nie wpływa istotnie na dostępność biologiczną ezetymibu po podaniu doustnym w postaci tabletek 10 mg.²

Właściwości farmakokinetyczne poszczególnych składników

Wchłanianie – ezetymib

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalne stężenia (Cₘₐₓ) w osoczu występują w ciągu 1–2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu lub w ciągu 4-12 godzin w przypadku samego ezetymibu. Ze względu na prawie całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań, nie można określić jego bezwzględnej dostępności biologicznej.³

Wchłanianie – atorwastatyna

Atorwastatyna wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cₘₐₓ) w ciągu 1–2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych stanowi 95–99% dostępności biologicznej roztworu doustnego. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Ta relatywnie niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i/lub szybkiego metabolizmu w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).⁴

Dystrybucja – ezetymib

Ezetymib i jego aktywny metabolit (glukuronid ezetymibu) silnie wiążą się z białkami osocza ludzkiego, odpowiednio w 99,7% oraz 88–92%. To wysokie powinowactwo do białek osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie.⁵

Dystrybucja – atorwastatyna

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową leku. Podobnie jak ezetymib, atorwastatyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym ≥ 98%.⁶

Metabolizm – ezetymib

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). W osoczu wykrywane są dwie główne pochodne leku: ezetymib i glukuronid ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10–20% oraz 80–90% całkowitego stężenia leku. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid są powoli eliminowane z osocza, a ich okres półtrwania wynosi około 22 godzin. Wykazano istotne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji.⁷

Metabolizm – atorwastatyna

Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. Zarówno orto- i parahydroksylowe metabolity, jak i sama atorwastatyna wykazują działanie hamujące reduktazę HMG-CoA in vitro. Około 70% aktywności hamującej ten enzym przypisuje się czynnym metabolitom.⁸

Eliminacja – ezetymib

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (dawka 20 mg) wykazały, że całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W okresie 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego odzyskano około 78% dawki izotopu w stolcu i 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu. Dane te wskazują na dominujący udział wydalania z kałem w procesie eliminacji leku.⁹

Eliminacja – atorwastatyna

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i/lub poza nią, a wydalana głównie z żółcią. W przeciwieństwie do ezetymibu, atorwastatyna nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednak okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20–30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów.¹⁰

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również jej metabolity stanowią substraty OATP1B1. Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Ezetymib wykazuje podobną farmakokinetykę u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 6. roku życia. Doświadczenie kliniczne w populacji pediatrycznej obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.¹²

W badaniu atorwastatyny prowadzonym u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (w 1. i 2. fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera) i stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l, stosowano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia (5 mg lub 10 mg) lub tabletek powlekanych (10 mg lub 20 mg) raz na dobę przez 8 tygodni. Analizując farmakokinetykę w tej populacji wykazano, że masa ciała była jedyną istotną zmienną towarzyszącą. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży wydaje się być zbliżony do obserwowanego u osób dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego w całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe niż u osób młodych (18–45 lat). Mimo tej różnicy, stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁴

Podobnie jak w przypadku ezetymibu, stężenia atorwastatyny oraz jej czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w wieku podeszłym niż u młodych dorosłych. Jednakże wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny w obu grupach wiekowych.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

W przypadku pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 5 lub 6) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego po podaniu pojedynczej dawki 10 mg uległa w przybliżeniu 1,7-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik w skali Childa-Pugha 7–9) po 14 dniach leczenia dawką 10 mg na dobę, średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego była około 4-krotnie większa zarówno w dniu 1., jak i w dniu 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁶

Nie jest wymagane dostosowanie dawki ezetymibu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib, nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik oceny w skali Childa-Pugha > 9). ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>17}

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (ok. 16-krotnie w przypadku wartości Cₘₐₓ oraz ok. 11-krotnie w przypadku wartości AUC) u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha).¹⁸

Zaburzenie czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średnia wartość klirensu kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego była około 1,5-krotnie większa w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). W jednym szczególnym przypadku – u pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego liczne leki, w tym cyklosporynę, zaobserwowano 12-krotne zwiększenie narażenia na ezetymib całkowity.¹⁹

W przeciwieństwie do ezetymibu, choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich działanie na stężenie lipidów.²⁰

Różnice związane z płcią

U kobiet stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu są nieco większe (około 20%) niż u mężczyzn. Nie wpływa to jednak na skuteczność terapii, ponieważ stopień zmniejszenia stężenia LDL-C i profil bezpieczeństwa są porównywalne u obu płci.²¹

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów również różnią się u kobiet i u mężczyzn. U kobiet obserwuje się około 20% większą wartość Cₘₐₓ i około 10% mniejszą wartość AUC w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie przekładają się na odmienne działanie leku na stężenie lipidów u osób różnej płci.²²

Polimorfizm genu SLOC1B1

Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 może występować zwiększone narażenie na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) związany jest z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z pacjentami bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U osób z tym polimorfizmem może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny uwarunkowany genetycznie, chociaż dokładne konsekwencje dla skuteczności terapii nie są w pełni poznane.²³