Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atozet

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Atozet, zawierającego ezetymib i atorwastatynę, dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej kombinacji substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, teratogennych oraz genotoksycznych zarówno dla połączenia substancji aktywnych, jak i dla każdej z nich oddzielnie.¹

Badania skojarzonego podawania ezetymibu i atorwastatyny

W badaniach toksykologicznych trwających trzy miesiące, przeprowadzonych na szczurach i psach otrzymujących jednocześnie ezetymib i atorwastatynę, zaobserwowano działania toksyczne typowe dla statyn. Zmiany histopatologiczne dotyczyły głównie wątroby. Warto zauważyć, że niektóre z tych działań toksycznych były bardziej nasilone niż te obserwowane podczas monoterapii statynami, co przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i/lub farmakodynamicznym występującym przy jednoczesnym podawaniu obu substancji.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodowy

Badania z jednoczesnym podawaniem ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczura wykazały, że w grupie otrzymującej wysokie dawki (1000/108,6 mg/kg masy ciała) wystąpiło związane z badanym produktem zwiększenie częstości zmian w obrębie układu kostnego, w szczególności dotyczących „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Efekt ten może być związany z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królika odnotowano występowanie deformacji układu kostnego z małą częstością, obejmujących połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka.³

Badania genotoksyczności

W serii badań in vivo oraz in vitro wykazano, że ezetymib podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z atorwastatyną nie wykazywał potencjału genotoksycznego.⁴

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ezetymibu

Toksyczność przewlekła

W badaniach długoterminowej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano żadnych narządów docelowych oddziaływań toksycznych. U psów otrzymujących ezetymib przez cztery tygodnie w dawce ≥0,03 mg/kg masy ciała/dobę zaobserwowano 2,5 do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym. Jednakże w dłuższym, trwającym rok badaniu, w którym psom podawano dawki wynoszące maksymalnie 300 mg/kg masy ciała/dobę, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych negatywnych efektów dotyczących wątroby i dróg żółciowych.⁵

Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane, jednak nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego ryzyka powstawania kamieni żółciowych przy stosowaniu ezetymibu w dawkach terapeutycznych.⁶

Rakotwórczość

Przeprowadzone badania dotyczące długoterminowej rakotwórczości ezetymibu dały wynik ujemny, co wskazuje na brak potencjału karcinogennego tej substancji.⁷

Wpływ na reprodukcję

Ezetymib nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczurów. Nie stwierdzono również jego teratogennego oddziaływania w badaniach na szczurach i królikach, a także wpływu na rozwój płodowy i pourodzeniowy. Badania wykazały natomiast, że ezetymib przenika barierę łożyska u ciężarnych samic szczura i królika podczas wielokrotnego podawania w dawkach 1000 mg/kg masy ciała/dobę.⁸

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania atorwastatyny

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny atorwastatyny oceniano w szeregu badań. W 4 testach in vitro oraz 1 teście in vivo nie wykazano mutagennego ani klastogennego działania tej substancji.⁹

Rakotwórczość

Atorwastatyna nie wykazała działania rakotwórczego u szczurów. Jednak zaobserwowano, że duże dawki podawane myszom (powodujące od 6- do 11-krotne przekroczenie wartości AUC₀₋₂₄h osiąganej u ludzi po największej zalecanej dawce) prowadziły do rozwoju gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz raków wątrobowokomórkowych u samic.¹⁰

Badania eksperymentalne na zwierzętach dostarczyły dowodów, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wywierać wpływ na rozwój zarodka lub płodu.¹¹

Wpływ na reprodukcję

W testach przeprowadzonych na szczurach, królikach i psach atorwastatyna nie wpływała na płodność oraz nie wykazywała działania teratogennego. Jednakże u szczurów i królików obserwowano toksyczność w odniesieniu do płodu przy dawkach, które były toksyczne dla matki. U szczurów zaobserwowano opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność pourodzeniową potomstwa samic narażonych na duże dawki atorwastatyny.¹²

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania wykazały zdolność atorwastatyny do przenikania przez barierę łożyskową u szczurów. U tych zwierząt stężenia atorwastatyny w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku. Nie ustalono natomiast, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka u ludzi.¹³