Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Atozet

Lek Atozet, zawierający ezetymib oraz atorwastatynę, wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia różnych działań niepożądanych, zwłaszcza dotyczących układu mięśniowego, wątroby i innych układów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń i zalecanych środków ostrożności podczas terapii tym produktem leczniczym.¹

Miopatia i (lub) rabdomioliza

Zarówno ezetymib, jak i atorwastatyna mogą powodować zaburzenia mięśniowe. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zaobserwowano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy, przy czym większość przypadków rabdomiolizy wystąpiła u pacjentów przyjmujących statyny równocześnie z ezetymibem. Bardzo rzadko rabdomioliza występowała podczas monoterapii ezetymibem lub podczas jego stosowania z innymi lekami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.²

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach oddziaływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle, zapalenie mięśni oraz miopatię. W skrajnych przypadkach może to prowadzić do rabdomiolizy – stanu potencjalnie zagrażającego życiu, który charakteryzuje się znacznie zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK) (przekraczającą ponad 10-krotnie górną granicę normy – GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może skutkować niewydolnością nerek.³

Środki ostrożności przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania produktu Atozet pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy obowiązkowo oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem terapii:⁴

• zaburzenie czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie pacjenta lub rodziny
• wcześniejsze toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów
• choroba wątroby w wywiadzie i/lub spożywanie znacznych ilości alkoholu
• wiek powyżej 70 lat (w połączeniu z innymi czynnikami predysponującymi)
• sytuacje mogące prowadzić do zwiększenia stężeń leku w osoczu, np. interakcje z innymi lekami lub w przypadku określonych subpopulacji genetycznych

W powyższych sytuacjach należy zawsze dokładnie ocenić stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści terapeutycznych. Zaleca się także prowadzenie monitorowania klinicznego pacjenta.⁵

Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli aktywność CPK jest istotnie podwyższona (przekracza 5-krotnie GGN).^{Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej}

Aktywności CPK nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku występowania innych możliwych przyczyn zwiększenia aktywności tego enzymu, gdyż może to utrudnić interpretację wyniku. Jeśli początkowa aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.^{Monitorowanie pacjenta w trakcie leczenia}

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, szczególnie jeśli objawom tym towarzyszy ogólne złe samopoczucie lub gorączka, a także gdy objawy mięśniowe utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem Atozet.⁸

W przypadku wystąpienia objawów mięśniowych należy oznaczyć aktywność CPK i postępować według następujących zasad:⁹

• Jeśli aktywność CPK > 5-krotnie GGN – przerwać leczenie
• Jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5-krotności GGN – rozważyć przerwanie leczenia
• Jeśli objawy ustąpią i aktywność CPK powróci do normy – można rozważyć ponowne wprowadzenie produktu Atozet lub innej statyny w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym ścisłym monitorowaniu
• Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku aktywności CPK > 10-krotnie GGN lub przy podejrzeniu/rozpoznaniu rabdomiolizy

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁰

Interakcje związane z ryzykiem miopatii

Ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku równoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z następującymi lekami, które mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu:¹¹

• Silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych, takie jak:
  • cyklosporyna
  • antybiotyki: telitromycyna, klarytromycyna, erytromycyna
  • leki przeciwwirusowe: delawirdyna, inhibitory proteazy HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem)
  • leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol
  • inne: styrypentol
• Gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem)
• Niacyna

W przypadku konieczności równoczesnego stosowania powyższych leków z produktem Atozet należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko takiego leczenia skojarzonego. U pacjentów przyjmujących leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu zaleca się stosowanie mniejszej maksymalnej dawki produktu Atozet. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć również mniejszą dawkę początkową. Zaleca się także odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.¹²

Kwas fusydowy i daptomycyna

Kwas fusydowy: Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami opisywano przypadki rabdomiolizy (także śmiertelne). Leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.¹³

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Atozet i kwasu fusydowego można rozważyć tylko indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.¹⁴

Daptomycyna: Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (w tym atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, ponieważ każdy z nich podawany osobno może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.¹⁵

Miastenia i miastenia oczna

Odnotowano przypadki, w których statyny indukowały de novo lub nasilały wcześniej istniejącą miastenię rzekomoporaźną (myasthenia gravis) lub miastenię oka. Należy przerwać stosowanie produktu Atozet w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.¹⁶

Enzymy wątrobowe i funkcja wątroby

W badaniach klinicznych z równoczesnym podawaniem ezetymibu i atorwastatyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]).¹⁷

Badania czynnościowe wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, powinni mieć natychmiast wykonane badania czynnościowe wątroby. Należy monitorować pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, aż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Atozet.¹⁸

Produkt leczniczy Atozet powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i/lub z chorobami wątroby w wywiadzie.¹⁹

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib.²⁰

Interakcje z innymi lekami

Fibraty

Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami, dlatego nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z tą grupą leków.²¹

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Atozet w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie produkt leczniczy Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny.²²

Leki przeciwzakrzepowe

W przypadku włączenia produktu leczniczego Atozet do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).²³

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci po udarze mózgu

W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca po niedawnym udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwiennym (TIA), którzy otrzymywali atorwastatynę w dawce 80 mg, stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko dotyczyło szczególnie pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie. U tych pacjentów stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny i przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko udaru krwotocznego.²⁴

Śródmiąższowa choroba płuc

W przypadku niektórych statyn, szczególnie podczas długoterminowego leczenia, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do objawów tej choroby mogą należeć: duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statynami należy przerwać.²⁵

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy może dojść do hiperglikemii wymagającej odpowiedniego leczenia. Należy jednak podkreślić, że zmniejszenie ryzyka chorób naczyniowych podczas stosowania statyn przewyższa ryzyko związane z rozwojem cukrzycy.²⁶

Pacjentów obciążonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy regularnie kontrolować klinicznie i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{Informacje dotyczące substancji pomocniczych}

Produkt leczniczy Atozet zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁸

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznawany jest za praktycznie wolny od sodu.²⁹