Właściwości farmakodynamiczne leku Atozet

Atozet należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów (kod ATC: C10BA05). Jest to produkt leczniczy złożony, zawierający dwie substancje czynne – ezetymib i atorwastatynę, które poprzez komplementarne mechanizmy działania skutecznie redukują podwyższone stężenie lipidów w osoczu krwi.¹

Mechanizm działania

Za stężenie cholesterolu w osoczu odpowiadają dwa główne procesy: wchłanianie cholesterolu w jelitach oraz jego endogenna synteza. Atozet, dzięki zawartości dwóch substancji czynnych o różnych, ale uzupełniających się mechanizmach działania, wpływa na obydwa te procesy. Skutkiem tego działania jest zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C (cholesterolu frakcji LDL), apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) oraz cholesterolu nie-HDL-C, przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia cholesterolu HDL (HDL-C).²

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib jest substancją selektywnie hamującą jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Po podaniu doustnym działa poprzez mechanizm odmienny od innych grup leków hipolipemizujących, takich jak statyny, żywice wiążące kwasy żółciowe, pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne. Molekularnym celem działania ezetymibu jest transporter steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa kluczową rolę w procesie wychwytywania cholesterolu i fitosteroli w jelitach.³

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, hamując wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. W dwutygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib wykazał zdolność hamowania wchłaniania cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo.⁴

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które potwierdziły selektywność działania ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu. Wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, natomiast nie wpływa na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witamina A i D.⁵

Atorwastatyna – mechanizm działania

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu będącego czynnikiem ograniczającym tempo syntezy cholesterolu w organizmie. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie, triglicerydy i cholesterol są włączane do lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), które następnie są uwalniane do osocza i transportowane do tkanek obwodowych. Z lipoprotein VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do LDL (receptora LDL).⁶

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co skutkuje hamowaniem biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Efektem tej blokady jest zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu lipoprotein LDL. Dodatkowo atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie oraz liczbę cząstek LDL. Działanie to powoduje nasilone i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystne zmiany jakościowe w strukturze krążących cząsteczek LDL.⁷

Atorwastatyna skutecznie obniża stężenie LDL-C także u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie innymi lekami hipolipemizującymi. W badaniach oceniających zależność efektu od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) oraz triglicerydów (14-33%), prowadząc jednocześnie do zmiennego zwiększenia stężeń HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Efekty te są porównywalne zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i u osób z niewystępującymi rodzinnie postaciami hipercholesterolemii oraz mieszaną hiperlipidemią, w tym u pacjentów z cukrzycą nieinsulinozależną.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Atozet zostały potwierdzone w badaniach klinicznych z grupą kontrolną. Wykazano, że stosowanie preparatu Atozet prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B oraz triglicerydów, a także do zwiększenia stężenia HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią.⁹

W badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym na grupie 628 pacjentów z hiperlipidemią, uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących przez maksymalnie 12 tygodni: placebo, ezetymib (10 mg), atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg) lub równocześnie ezetymib i atorwastatynę, co odpowiadało składowi produktu leczniczego Atozet w różnych dawkach (10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg).¹⁰

Porównanie pacjentów otrzymujących Atozet w różnych dawkach z pacjentami leczonymi odpowiednimi dawkami samej atorwastatyny wykazało, że preparat złożony powoduje bardziej znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, apolipoproteiny B, triglicerydów oraz nie-HDL-C, a także zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu z monoterapią atorwastatyną.¹¹

Złożony mechanizm hipolipemizujący

Podsumowując, właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Atozet wynikają z synergistycznego działania dwóch substancji aktywnych. Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu na poziomie jelita cienkiego, wiążąc się z transporterem steroli NPC1L1. Atorwastatyna hamuje syntezę endogennego cholesterolu poprzez selektywne blokowanie reduktazy HMG-CoA. Dzięki temu podwójnemu mechanizmowi działania, Atozet skutecznie obniża stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B, triglicerydów i nie-HDL-C, jednocześnie podwyższając stężenie HDL-C w surowicy. Skojarzenie obu substancji czynnych w jednym preparacie zapewnia bardziej efektywną kontrolę zaburzeń lipidowych niż monoterapia atorwastatyną.¹²