Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje lekowe w przypadku produktu Atozet (skojarzenie ezetymibu i atorwastatyny) mogą być wynikiem złożonych mechanizmów. Wiele czynników może przyczyniać się do potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą znacząco zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka miopatii i/lub rabdomiolizy.¹

Należy dokładnie zapoznać się z informacjami dotyczącymi wszystkich stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, aby uzyskać szczegółowe dane na temat potencjalnych interakcji z atorwastatyną oraz możliwych zmian dotyczących enzymów lub transporterów, a także ewentualnej konieczności dostosowania dawki i schematów leczenia.²

Mechanizmy interakcji

Atorwastatyna podlega metabolizmowi przy udziale cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla transporterów wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3), które transportują aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są także substratami dla OATP1B1. Atorwastatyna została również zidentyfikowana jako substrat białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy atorwastatyny.³

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może się również zwiększyć podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Atozet z innymi lekami, które mogą wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib.⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje pomiędzy składnikami produktu Atozet

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas równoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny.⁵

Wpływ innych produktów leczniczych na Atozet

Ezetymib i interakcje:

• Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania ezetymibu, jednak nie wpływa na jego biodostępność. Takie zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane za istotne klinicznie.⁶
• Kolestyramina: Równoczesne stosowanie kolestyraminy skutkuje zmniejszeniem średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid-ezetymibu) o około 55%. Dodatkowy efekt zmniejszenia stężenia LDL-C wynikający z dodania produktu Atozet do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji.⁷
• Cyklosporyna: W badaniu u pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny >50 ml/min, przyjmujących stałą dawkę cyklosporyny, jednorazowa dawka ezetymibu 10 mg powodowała 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną. W innym badaniu, u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek otrzymującego cyklosporynę i inne leki, całkowite narażenie na ezetymib było 12-krotnie większe. W badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15%. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem Atozet u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. U pacjentów stosujących jednocześnie Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenia cyklosporyny.⁹

Atorwastatyna i interakcje:

• Silne inhibitory cytochromu CYP3A4: Wykazano, że równoczesne podawanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV) prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu. W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli nie można tego uniknąć, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej produktu Atozet oraz prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.¹⁰
• Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4: Inhibitory takie jak erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Podczas stosowania erytromycyny ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu Atozet oraz odpowiednie monitorowanie kliniczne.¹¹
• Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP): Równoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii. Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie. W związku z tym dawka produktu Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir.¹²
• Induktory cytochromu P450 3A4: Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny zaleca się równoczesne podawanie produktu Atozet z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności.¹³
• Inhibitory transportu: Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu Atozet oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności.¹⁴
• Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone przez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny.¹⁵
• Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane z występowaniem zdarzeń mięśniowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne takich pacjentów.¹⁶
• Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Jednakże wpływ na stężenie lipidów był większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż podczas stosowania tylko jednej z tych substancji.¹⁷
• Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas terapii kwasem fusydowym.¹⁸
• Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania tych leków. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku jednoczesnego stosowania kolchicyny.¹⁹
• Daptomycyna: Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów HMG-CoA oraz daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²⁰
• Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę zwiększa się podczas podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z produktem Atozet, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu Atozet, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów już przyjmujących Atozet, podczas równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 10 mg + 20 mg.²¹

Wpływ produktu leczniczego Atozet na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Ezetymib:

• W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę.²²
• Leki przeciwzakrzepowe: Równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania produktu Atozet do leczenia z użyciem warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR.²³

Atorwastatyna:

• Digoksyna: Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.²⁴
• Doustne leki antykoncepcyjne: Równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu.²⁵
• Warfaryna: W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę, równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, które powracało do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu Atozet, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, aby nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego można go monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny.²⁶

Interakcje produktu Atozet z alkoholem

Alkohol może wpływać zarówno na farmakokinetykę, jak i farmakodynamikę składników produktu Atozet, powodując potencjalne ryzyko interakcji. Spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Atozet może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza tych dotyczących wątroby i mięśni.

Wpływ na wątrobę: Zarówno atorwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać obciążenie wątroby i nasilać ryzyko hepatotoksyczności. U pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby ryzyko to może być jeszcze większe.²⁷

Ryzyko miopatii: Alkohol może nasilać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących mięśni, w tym miopatii i rabdomiolizy, które są znanymi działaniami niepożądanymi statyn. Mechanizm tej interakcji może być związany z bezpośrednim działaniem alkoholu na tkankę mięśniową oraz z wpływem na metabolizm atorwastatyny.

Zalecenia: Pacjentom stosującym Atozet zaleca się ostrożność w spożywaniu alkoholu. Zalecane jest ograniczenie ilości spożywanego alkoholu, a w przypadku pacjentów z chorobami wątroby lub innymi czynnikami ryzyka miopatii, należy rozważyć całkowitą abstynencję od alkoholu podczas terapii produktem Atozet.

Tabela interakcji z produktem Atozet