Właściwości farmakokinetyczne
Atarax 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Atarax

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych hydroksyzyny chlorowodorku, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Atarax (2 mg/ml, syrop). Dane podzielono na odpowiednie kategorie procesów farmakokinetycznych z uwzględnieniem zachowania leku w różnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Hydroksyzyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około dwóch godzin po podaniu doustnym. Po pojedynczych dawkach doustnych 25 mg i 50 mg u dorosłych pacjentów, wartości Cmax wynoszą zwykle odpowiednio 30 i 70 ng/ml. Podczas wielokrotnego dawkowania, przy podawaniu leku raz na dobę, obserwuje się wzrost stężenia o około 30%. ¹

Warto podkreślić, że zarówno szybkość wchłaniania, jak i zakres ekspozycji na hydroksyzynę są bardzo zbliżone przy podawaniu leku w postaci tabletek i syropu. Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym wynosi około 80% w porównaniu do podania domięśniowego. Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 50 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga zwykle wartość 65 ng/ml. ²

Dystrybucja

Po wchłonięciu hydroksyzyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, osiągając przeważnie większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych pacjentów mieści się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała, co świadczy o znacznym rozprzestrzenianiu się leku w ustroju. ³

Istotną cechą hydroksyzyny jest jej zdolność przenikania do skóry po podaniu doustnym. Badania wykazały, że stężenie hydroksyzyny w skórze jest większe niż w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu. Hydroksyzyna ma również zdolność przenikania przez istotne bariery fizjologiczne: barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. W przypadku tej drugiej, osiąga nawet większe stężenie w organizmie płodu niż u matki, co ma istotne znaczenie kliniczne. ⁴

Metabolizm

Hydroksyzyna podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Głównym jej metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i stanowi około 45% dawki doustnej. Cetyryzyna, podobnie jak związek macierzysty, wykazuje istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1, co przyczynia się do efektu farmakologicznego leku. ⁵

W procesie metabolizmu hydroksyzyny zidentyfikowano także inne metabolity, w tym N-dealkilowany metabolit oraz O-dealkilowany metabolit, charakteryzujący się wyjątkowo długim okresem półtrwania w osoczu, wynoszącym 59 godzin. Za przemiany metaboliczne hydroksyzyny odpowiada głównie izoenzym CYP3A4/5 cytochromu P450. ⁶

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych pacjentów wynosi średnio 14 godzin, z zakresem od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens leku określony w badaniach klinicznych osiąga wartość 13 ml/min/kg masy ciała. ⁷

Jedynie niewielka część hydroksyzyny (0,8% dawki) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Główny metabolit, cetyryzyna, jest wydalany głównie przez nerki – z moczem wydala się 25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny. ⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne hydroksyzyny u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średni wiek 69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksyzyny u osób starszych był znacząco wydłużony do 29 godzin (w porównaniu do 14 godzin u młodszych dorosłych). Również pozorna objętość dystrybucji była zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała. ⁹

Ze względu na te zmiany farmakokinetyczne, u osób w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny. ¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę hydroksyzyny oceniano również u 12 dzieci (średni wiek 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. Wykazano, że pozorny klirens osoczowy u dzieci był około 2,5 razy większy niż u dorosłych. ¹¹

Okres półtrwania hydroksyzyny u dzieci był krótszy niż u dorosłych i wykazywał zależność od wieku – wynosił około 4 godzin u pacjentów rocznych oraz 11 godzin u pacjentów czternastoletnich. Te różnice farmakokinetyczne uzasadniają konieczność dostosowania dawki u dzieci. ¹²

Niewydolność wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną żółciową marskością wątroby pierwotną, całkowity klirens leku był obniżony i wynosił zaledwie 66% wartości klirensu obserwowanego u osób zdrowych. Okres półtrwania hydroksyzyny był znacząco wydłużony do 37 godzin. Dodatkowo, stężenie głównego metabolitu – cetyryzyny – w surowicy było większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. ¹³

Z uwagi na te zmiany, u pacjentów z niewydolnością wątroby należy zmniejszyć dawkę dobową lub zmodyfikować częstość dawkowania. ¹⁴

Niewydolność nerek

Farmakokinetykę hydroksyzyny badano u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min). Wykazano, że zakres ekspozycji (AUC) na hydroksyzynę nie uległ istotnej zmianie, natomiast ekspozycja na jej metabolit, cetyryzynę, była znacząco zwiększona. ¹⁵

Co istotne, cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana za pomocą hemodializy. Aby zapobiec znacznemu gromadzeniu się tego metabolitu po wielokrotnych dawkach hydroksyzyny, należy zmniejszyć dawkę dobową produktu u pacjentów z niewydolnością nerek. ¹⁶