Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu oceniono w szerokich badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Ważnym aspektem jest fakt, że właściwości farmakokinetyczne wykazywały podobieństwo zarówno w różnych populacjach pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników, co wskazuje na stabilny profil farmakokinetyczny substancji aktywnej.¹

Zależności farmakokinetyczne od dawkowania

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg sunitynibu obserwuje się liniową zależność między dawką a podstawowymi parametrami farmakokinetycznymi. Zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Ta liniowa zależność stanowi istotną właściwość farmakokinetyczną leku, pozwalającą na przewidywalne dostosowywanie dawki w praktyce klinicznej.²

Kumulacja i osiąganie stanu równowagi

Podczas wielokrotnego dawkowania sunitynibu w ciągu doby, lek wykazuje tendencję do kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3–4-krotnie, a stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) zwiększa się jeszcze bardziej – 7–10-krotnie. Stan równowagi dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty stosunkowo szybko, w ciągu od 10 do 14 dni stosowania. Po tym okresie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiąga zakres od 62,9 do 101 ng/ml.³

Powyższy zakres stężeń został zidentyfikowany w badaniach przedklinicznych jako optymalny do hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co klinicznie przekłada się na zatrzymanie i/lub zmniejszenie wzrostu guzów in vivo. Warto podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za znaczącą część aktywności farmakologicznej, stanowiąc od 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek.⁴

Istotne jest, że nie obserwuje się znaczących zmian farmakokinetyki sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu przy wielokrotnym dawkowaniu w ciągu doby lub w trakcie powtarzania cyklów leczenia według określonych schematów dawkowania, co wskazuje na stabilność farmakokinetyczną leku.⁵

Podstawowe procesy farmakokinetyczne sunitynibu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po upływie 6–12 godzin od momentu podania (tmax). Ten stosunkowo długi czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego ma istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu optymalnego schematu dawkowania.⁶

Ważną cechą sunitynibu jest fakt, że pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną leku. Ta właściwość jest korzystna ze względu na wygodę stosowania, gdyż pacjent może przyjmować lek niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja

Sunitynib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wykazanym w badaniach in vitro. Stopień wiązania się sunitynibu z białkami osocza wynosi 95%, a dla jego podstawowego czynnego metabolitu 90%. Co istotne, ten wysoki stopień wiązania jest niezależny od stężenia leku.⁸

Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest wyjątkowo duża i wynosi 2230 l, co jednoznacznie wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie terapeutyczne, szczególnie w kontekście działania przeciwnowotworowego, gdyż pozwala na osiągnięcie skutecznych stężeń leku w tkankach nowotworowych.⁹

Metabolizm

Sunitynib podlega głównie metabolizmowi wątrobowemu, w którym kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Ten enzym katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym również przy udziale izoenzymu CYP3A4.¹⁰

Ze względu na dominującą rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, interakcje metaboliczne z innymi lekami mają duże znaczenie kliniczne. Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnych zmian stężenia sunitynibu w osoczu, a w konsekwencji do zmian w skuteczności lub bezpieczeństwie terapii.¹¹

Wartości stałej Ki (stała hamowania enzymów) obliczone in vitro dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.¹² Ta właściwość ogranicza ryzyko interakcji farmakokinetycznych, w których sunitynib byłby inicjatorem.

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), podczas gdy wydalanie nerkowe stanowi mniejszy udział – 16% podanej dawki. Wydalanie obejmuje zarówno postać niezmienioną leku, jak i jego metabolity.¹³

Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadające odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i w kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu.¹⁴

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi od 34 do 62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40–60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest dłuższy i wynosi 80–110 godzin.¹⁵ Tak długie okresy półtrwania dla substancji macierzystej i aktywnego metabolitu pozwalają na stosowanie mniej częstych schematów dawkowania.

Interakcje lekowe z transporterami

W badaniach in vitro wykazano, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. Jednakże kliniczne znaczenie tej interakcji wydaje się ograniczone.¹⁶

W badaniu klinicznym A6181038 (wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/II) oceniano bezpieczeństwo i tolerancję, maksymalną tolerowaną dawkę oraz aktywność przeciwnowotworową sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Badanie wykazało, że równoczesne podawanie sunitynibu z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹⁷

Jako drugorzędowy punkt końcowy badania oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu [podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy]. Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne, jednak ze względu na małą liczbę uczestników i zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, funkcja tego narządu ma kluczowe znaczenie dla farmakokinetyki leku.¹⁹ Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.²⁰

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań z produktem Asikreba stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh), co stanowi ważne ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.²¹

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowotworami, wykluczano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.²²

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (Clcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min).²³ Ta właściwość jest korzystna, gdyż sugeruje, że u większości pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowywanie dawki nie jest konieczne.

Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Asikreba" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>24

Pomimo faktu, że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.²⁵ Informacja ta ma znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania u pacjentów dializowanych.

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała i sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).²⁶ Ta informacja upraszcza stosowanie leku w praktyce klinicznej.

Płeć

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednak ta różnica nie wymaga dostosowywania dawki początkowej.²⁷ Informacja ta sugeruje potencjalnie wyższą ekspozycję na lek u kobiet, co może mieć znaczenie w kontekście monitorowania efektów terapeutycznych i niepożądanych.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone, co stanowi istotną lukę w wiedzy klinicznej.²⁸ Niemniej jednak przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.

W ramach tych analiz przeprowadzono krokowe modelowanie zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu.²⁹

Wyniki analiz pokazały, że spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała:

• Wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – zaobserwowano, że im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens.³⁰
• Powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – stwierdzono zależność, że im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.³¹

Ponadto przeprowadzono zintegrowaną populacyjną analizę farmakokinetyczną danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST).³²

Ta analiza wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (ang. BSA, body surface area) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.³³

Na podstawie przeprowadzonych analiz przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10–1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).³⁴

W badaniach pediatrycznych, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na MTD – maksymalnej tolerowanej dawce ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę), na podstawie indywidualnych parametrów bezpieczeństwa i tolerancji u każdego pacjenta.³⁵

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę).³⁶