Specjalne ostrzeżenia
Asikreba

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Asikreba

Stosowanie sunitynibu w postaci kapsułek twardych Asikreba wymaga dokładnego monitorowania pacjenta oraz przestrzegania określonych środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące najważniejszych kwestii, które należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem.¹

Interakcje lekowe i wpływ na metabolizm

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować istotne zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu i osłabienie jego działania terapeutycznego. Podobnie, równoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest niewskazane ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu, co może nasilić występowanie działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

U pacjentów przyjmujących sunitynib mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują suchość skóry, zgrubienie lub pękanie skóry, a także pęcherze lub wysypkę na dłoniach i podeszwach stóp. Reakcje te zwykle mają charakter odwracalny i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zwykle ustępowały po przerwaniu leczenia. Szczególnie istotne jest monitorowanie pod kątem ciężkich reakcji skórnych, takich jak rumień wielopostaciowy (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.⁴

Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Po potwierdzeniu diagnozy SJS lub TEN nie należy wznawiać podawania leku. W wybranych przypadkach podejrzenia EM, gdy reakcja skórna ustąpiła, niektórzy pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Podczas terapii sunitynibem obserwowano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Standardowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne.⁶

Najczęściej występującym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Większość krwotoków z nosa nie miała charakteru ciężkiego, jednak w rzadkich przypadkach mogły one prowadzić do zgonu.⁷

Zgłaszano również przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogły prowadzić do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁸

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol). Powinni oni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym oznaczenie morfologii krwi (z określeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz dokładne badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie i/lub ból jamy ustnej. Odnotowano również przypadki zapalenia przełyku. W przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych zaleca się zastosowanie leczenia wspomagającego, obejmującego leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy.¹⁰

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem obserwowano ciężkie, niekiedy śmiertelne powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje jelit.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie sunitynibu może wiązać się z rozwojem nadciśnienia tętniczego, w tym jego ciężkiej postaci (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem rozwoju lub nasilenia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio leczyć. W przypadku ciężkiego nadciśnienia, którego nie można kontrolować za pomocą leków, zaleca się czasowe przerwanie podawania sunitynibu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia. ^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia”>12}

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zaburzenia te miały najczęściej charakter odwracalny i zazwyczaj nie wymagały przerwania terapii. Choć większość przypadków w badaniach klinicznych III fazy nie była śmiertelna, odnotowano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹³

U pacjentów stosujących sunitynib obserwowano również przypadki niedokrwistości, występujące zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia. U wszystkich pacjentów należy wykonać morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁴

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różnorodne zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Badania wskazują, że sunitynib może zwiększać ryzyko rozwoju kardiomiopatii, niezależnie od dodatkowych czynników ryzyka.¹⁵

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem leku wystąpiły poważne incydenty sercowo-naczyniowe.¹⁶

Lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjenci, szczególnie ci z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonywanie badań oceniających frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w jej trakcie.¹⁷

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie terapii sunitynibem. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale ze zmniejszoną frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki.<sup data-drug="Asikreba" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>18

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów otrzymujących sunitynib odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.¹⁹

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• z bradykardią
• z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy również ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać jego stężenie w osoczu.²⁰

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zarówno żylne, jak i tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe:

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – odnotowano epizody związane z leczeniem, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²¹

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe – u pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano zdarzenia tego typu, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Najczęściej były to: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka obejmowały, oprócz choroby nowotworowej i wieku ≥65 lat, również nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.²²

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF (vascular endothelial growth factor) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy dokładnie ocenić ryzyko wystąpienia tych powikłań, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze czy tętniak w wywiadzie.²³

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o zmiennym charakterze, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²⁴

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem i wdrożyć odpowiednią terapię. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁵

Zaburzenia czynności tarczycy

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem zaleca się przeprowadzenie wstępnych badań laboratoryjnych oceniających czynność tarczycy. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być odpowiednio leczeni przed włączeniem sunitynibu.²⁶

W trakcie terapii należy regularnie kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Dodatkowo pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy. U osób, u których wystąpią takie objawy, konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych oceniających czynność tarczycy.²⁷

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Warto zaznaczyć, że niedoczynność tarczycy może wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.²⁸

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy miał zwykle charakter przemijający i zazwyczaj nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe ani przedmiotowe zapalenia trzustki.²⁹

Zgłaszano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.³⁰

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem odnotowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z guzami litymi. Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu oraz w razie wskazań klinicznych.<sup data-drug="Asikreba" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 31

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać podawanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.³²

Czynność nerek

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które niekiedy kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie/hipowolemia oraz rabdomioliza.³³

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało dostatecznie zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadziej zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu.³⁴

W przypadku rozwoju zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁵

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne dane dotyczące kontynuacji stosowania leku u pacjentów z przetokami są bardzo ograniczone.³⁶

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie terapii sunitynibem.³⁷

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące optymalnego momentu powrotu do terapii po dużych zabiegach chirurgicznych. Decyzja o wznowieniu leczenia powinna być podejmowana na podstawie indywidualnej oceny klinicznej przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.³⁸

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem raportowano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, które stanowią uznany czynnik ryzyka ONJ. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i bisfosfonianów podawanych dożylnie.³⁹

Inwazyjne procedury dentystyczne są również znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem wskazane jest wykonanie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów stosujących bisfosfoniany dożylnie zaleca się unikanie inwazyjnych procedur dentystycznych, jeśli to możliwe.⁴⁰

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć standardową opiekę medyczną.⁴¹

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami sugerującymi obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne oraz utrata wzroku (w tym ślepota korowa), należy wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym farmakologiczną kontrolę nadciśnienia.⁴²

Zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć ponowne włączenie terapii.⁴³

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko raportowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują: dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.⁴⁴

Pacjentów należy ściśle monitorować i wdrożyć odpowiednie leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Jako działanie zapobiegawcze warto rozważyć właściwe nawodnienie pacjenta.⁴⁵

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, zarówno w przebiegu neutropenii, jak i bez neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem. Odnotowano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które niekiedy prowadziły do zgonu.⁴⁶

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać terapię sunitynibem i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁷

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które czasami były objawowe klinicznie i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W razie wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁸

U pacjentów z cukrzycą konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi w celu oceny, czy należy dostosować dawkowanie leków przeciwcukrzycowych, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁴⁹

Informacje dodatkowe o składzie produktu

Produkt Asikreba zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”. Wersja 37,5 mg kapsułki zawiera żółcień pomarańczową FCF (E110) i tartrazynę (E102), które mogą powodować reakcje alergiczne u wrażliwych pacjentów.⁵⁰