Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asikreba (sunitynib)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu, substancji czynnej leku Asikreba, dostarczyły kompleksowych danych na temat jego potencjalnych działań toksycznych na organizm. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano liczne narządy docelowe, na które wpływa sunitynib. Do głównych narządów wykazujących zmiany patologiczne należały:²

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie te zmiany zaobserwowano przy klinicznie istotnych poziomach stężenia sunitynibu w osoczu. Dodatkowo, w innych badaniach odnotowano działania produktu obejmujące: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki.³

Istotne jest, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są uznawane za związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Genotoksyczność

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano w badaniach in vitro oraz in vivo. W testach przeprowadzonych na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura, sunitynib nie wykazał właściwości mutagennych. W badaniach na ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych.⁵

Zaobserwowano jednak poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. Jednocześnie, sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu pod kątem potencjalnej genotoksyczności.⁶

Działanie rakotwórcze

Potencjalne działanie rakotwórcze sunitynibu było oceniane w kilku badaniach na modelach zwierzęcych:⁷

• W jednomiesięcznym badaniu na myszach transgenicznych rasH2, którym podawano doustnie sunitynib w dawkach 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę, obserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę).
• W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2, którym podawano sunitynib doustnie w dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę, przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka.⁸
• W dwuletnim badaniu rakotwórczości u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa, zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>9}
  • Zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
  • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy u samic po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę i u samców po dawce 3 mg/kg mc. na dobę (odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
  • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁰

Znaczenie tych nowotworów obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów dla ludzi nie zostało jednoznacznie ustalone.¹¹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach oceniających wpływ sunitynibu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano istotne zmiany wskazujące na pośredni wpływ na funkcje rozrodcze:¹²

Wpływ na płodność samic: W badaniach na szczurach i małpach obserwowano:

• Atrezję pęcherzyków jajnikowych
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Zmiany te wystąpiły przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹³

Wpływ na płodność samców: U szczurów zaobserwowano:

• Zanik kanalików jądrowych
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Efekty te wystąpiły przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁴

Wpływ embriotoksyczny i teratogenny

W badaniach na ciężarnych szczurach śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:

• Zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te wystąpiły przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

U królików zaobserwowano:

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Zmiany te wystąpiły przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

Wady rozwojowe płodu

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, obejmujących zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu. Charakteryzowały się one przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych i obserwowane były przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁷

U królików wpływ leku na rozwój obejmował:

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹⁸

Wpływ prenatalny i postnatalny

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego potomstwa, ciężarnym szczurom podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano następujące efekty: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>19}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²⁰