Właściwości farmakodynamiczne leku Asikreba (sunitynib)

Sunitynib, substancja czynna leku Asikreba, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Preparat ten jest dostępny w postaci kapsułek twardych w czterech różnych dawkach: 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg oraz 50 mg.¹

Mechanizm działania

Sunitynib działa jako wielocelowy inhibitor receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w patogenezie chorób nowotworowych. Mechanizm działania leku polega na hamowaniu licznych receptorów kinazy tyrozynowej uczestniczących w trzech głównych procesach: wzroście nowotworów, neoangiogenezie oraz rozsiewie choroby nowotworowej z przerzutami.²

Badania wykazały, że sunitynib wykazuje działanie hamujące wobec następujących receptorów:

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – uczestniczą w proliferacji komórek nowotworowych i stabilizacji naczyń krwionośnych
• Receptory czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe w procesie angiogenezy nowotworowej
• Receptor czynnika komórek pnia (KIT) – istotny w rozwoju i progresji nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – odgrywa rolę w niektórych nowotworach hematologicznych
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – związane z procesami wzrostu i różnicowania komórek
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – zaangażowane w rozwój niektórych typów nowotworów

³

Warto podkreślić, że podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych działanie farmakodynamiczne podobne do związku macierzystego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych prowadzonych w trzech głównych wskazaniach:⁵

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) – u pacjentów opornych na imatynib lub nietolerujących tego leku
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

W zależności od wskazania, skuteczność leczenia sunitynibem oceniano na podstawie różnych parametrów:⁶

• W przypadku GIST – czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
• W przypadku MRCC – czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR), zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET – wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby

Skuteczność w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność sunitynibu w leczeniu GIST, z których najważniejsze przedstawiono poniżej:⁷

Badanie wstępne – faza I/II

Pierwsze badanie miało charakter otwarty i zakładało zwiększanie dawkowania u pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg). Niepowodzenie leczenia wynikało z oporności lub nietolerancji imatynibu. W badaniu uczestniczyło 97 pacjentów otrzymujących różne schematy dawkowania, z czego 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku / 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).⁸

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0), co stanowiło obiecujący wynik u pacjentów po niepowodzeniu leczenia imatynibem.⁹

Badanie fazy III

Kluczowe badanie fazy III było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem sunitynibu u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby podczas terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg).¹⁰

W badaniu tym 312 pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grupy otrzymującej:¹¹

• Sunitynib w dawce 50 mg doustnie, raz na dobę, według schematu 4/2 (207 pacjentów)
• Placebo (105 pacjentów)

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza.¹²

W analizie okresowej mediana TTP podczas stosowania sunitynibu wynosiła:¹³

• 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza
• 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Wartości te były istotnie statystycznie dłuższe w porównaniu z medianą TTP w grupie placebo, która wynosiła:

• 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza
• 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Różnica w zakresie wskaźnika przeżycia całkowitego (OS) również była statystycznie istotna na korzyść sunitynibu, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Oznacza to, że ryzyko zgonu było 2 razy większe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do pacjentów leczonych sunitynibem.¹⁴

Ze względu na pozytywne wyniki w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sunitynibu, uzyskane w analizie okresowej, Niezależna Komisja Monitorująca Badanie (DSMB) zaleciła odślepienie badania. W rezultacie pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.¹⁵

Łącznie w fazie otwartej badania sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli przydzieleni do grupy placebo. Analizy pierwotnych i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane w trakcie wcześniejszej analizy okresowej.¹⁶

Wyniki te jednoznacznie potwierdzają skuteczność sunitynibu w leczeniu pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego po niepowodzeniu terapii imatynibem, zarówno pod względem wydłużenia czasu do progresji choroby, jak i poprawy przeżycia całkowitego.