Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu

Arypiprazol, substancja czynna leku Asduter 15 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje szereg procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego związku z uwzględnieniem najważniejszych aspektów.¹

Wchłanianie

Arypiprazol charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w ciągu od 3 do 5 godzin po podaniu. Istotne jest, że związek ten w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu, co wpływa na wysoką biodostępność leku.²

Bezwzględna dostępność biologiczna arypiprazolu po doustnym podaniu tabletki wynosi aż 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, spożywanie posiłków o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu arypiprazol jest intensywnie rozmieszczany w całym organizmie. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową i dobrą penetrację do tkanek.⁴

W zakresie stężeń terapeutycznych zarówno arypiprazol, jak i jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – wiążą się w bardzo wysokim stopniu (ponad 99%) z białkami surowicy, przede wszystkim z albuminami. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie w kontekście interakcji lekowych z innymi substancjami o dużym powinowactwie do białek osocza.⁵

Metabolizm

Arypiprazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Procesy biotransformacji przebiegają trzema głównymi drogami:⁶

• Dehydrogenacja – prowadząca do powstania aktywnego metabolitu dehydroarypiprazolu
• Hydroksylacja – przyłączanie grupy hydroksylowej do cząsteczki
• N-dealkilacja – odłączanie grupy alkilowej od atomu azotu

Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie arypiprazolu uczestniczą głównie izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2D6. Enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują procesy dehydrogenacji oraz hydroksylacji arypiprazolu, natomiast reakcja N-dealkilacji jest katalizowana wyłącznie przez CYP3A4.⁷

Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniu ogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – stanowi około 40% AUC (pola pod krzywą stężenia) arypiprazolu w osoczu, co oznacza, że istotnie przyczynia się do działania farmakologicznego leku.⁸

Eliminacja

Arypiprazol charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, co przekłada się na utrzymywanie się stałego stężenia leku przez dłuższy czas. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest zależny od aktywności enzymu CYP2D6 i wynosi:⁹

• Około 75 godzin u osób o podwyższonej aktywności CYP2D6 (tzw. metabolizerów szybkich)
• Około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6 (tzw. metabolizerów wolnych)

Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy, co wskazuje na dominującą rolę wątroby w eliminacji leku.¹⁰

Badania z użyciem znakowanego izotopowo arypiprazolu ([¹⁴C]) wykazały, że po doustnym podaniu pojedynczej dawki, stwierdza się 27% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i 60% w kale. Jedynie niewielka ilość niezmienionego arypiprazolu zostaje wydalona z organizmu – mniej niż 1% jest wydalane z moczem, a około 18% z kałem.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi. Nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku na farmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów w wieku podeszłym, wyłącznie ze względu na wiek, nie jest konieczna.¹²

Płeć

Analizy farmakokinetyczne nie wykazały, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowych mężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią. W związku z tym, płeć nie stanowi czynnika wymagającego modyfikacji dawkowania leku.¹³

Palenie tytoniu

Populacyjne badania farmakokinetyczne arypiprazolu nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu, zależnych od palenia tytoniu. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u osób palących nie jest konieczna.¹⁴

Rasa

Populacyjne badanie farmakokinetyczne arypiprazolu nie wykazało żadnych istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce arypiprazolu, zależnych od rasy. Wskazuje to na brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od przynależności rasowej pacjenta.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobna u osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych. Oznacza to, że mimo niewielkiego udziału nerek w eliminacji arypiprazolu (mniej niż 1% niezmienionego leku jest wydalane z moczem), nawet znaczne upośledzenie czynności nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę leku.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopnia marskością wątroby (klasyfikacja Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątroby wpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu.¹⁷

Należy jednak zaznaczyć, że w badaniu wzięło udział tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co stanowi liczbę niewystarczającą do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków dotyczących zdolności metabolicznych pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby. Z tego względu zaleca się ostrożność przy stosowaniu arypiprazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸