Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asduter

Kompleksowe badania przedkliniczne przeprowadzone dla arypiprazolu, substancji czynnej preparatu Asduter 15 mg, nie wykazały istotnego zagrożenia dla zdrowia człowieka. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa tego leku w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Efekty toksyczne w badaniach przedklinicznych obserwowano wyłącznie przy dawkach lub stopniu narażenia znacząco przekraczających maksymalne dawki lub ekspozycję u ludzi. Obserwacje te wskazują, że tego typu działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

W badaniach na szczurach stwierdzono zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, który obejmował gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Efekt ten występował po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 do 60 mg/kg mc./dobę, przy czym średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę. Przy tej dawce średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Istotnym parametrem bezpieczeństwa jest wartość ekspozycji niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów – odpowiadała ona 7-krotnej ekspozycji występującej u ludzi po stosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej.⁵

Kamica żółciowa w badaniach na małpach

W badaniach na małpach zaobserwowano występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Zjawisko to wystąpiło u zwierząt, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki od 25 do 125 mg/kg mc./dobę.⁶ Przy tych dawkach średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² pc.⁷

Porównawcza analiza wykazała, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp w trakcie 39-tygodniowego badania. Dodatkowo, stężenie to jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁸

Toksyczność rozwojowa u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie wykazano dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój młodych osobników.⁹

Genotoksyczność

Przeprowadzono standardowy, pełny zestaw badań genotoksyczności arypiprazolu. Wyniki wszystkich testów jednoznacznie wskazują, że substancja ta nie wykazuje właściwości genotoksycznych.¹⁰

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania oceniające toksyczny wpływ na reprodukcję nie wykazały, aby arypiprazol zaburzał płodność.¹¹ Jednakże obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, który obejmował:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹²

Dodatkowo zaobserwowano toksyczny wpływ na ciężarne samice podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój potomstwa.¹³

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują, że arypiprazol (substancja czynna preparatu Asduter 15 mg) wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Działania toksyczne obserwowano wyłącznie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne, a efekty takie jak wpływ na nadnercza, powstawanie kamicy żółciowej czy działanie teratogenne występowały przy ekspozycjach wielokrotnie przewyższających ekspozycję terapeutyczną u ludzi.¹⁴