Właściwości farmakodynamiczne
Asduter 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Asduter

Arypiprazol, substancja czynna leku Asduter 15 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwpsychotycznych, oznaczonej kodem ATC: N05AX12. Lek charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania i szerokim spektrum zastosowań klinicznych, głównie w leczeniu schizofrenii oraz zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I.¹

Mechanizm działania arypiprazolu

Skuteczność terapeutyczna arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I wynika z jego unikalnego profilu farmakodynamicznego. Lek działa poprzez skojarzony mechanizm obejmujący częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1A oraz działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów serotoninowych 5-HT2A.²

Badania na zwierzętach wykazały antagonistyczne właściwości arypiprazolu na modelu hiperaktywności dopaminergicznej, natomiast właściwości agonistyczne zaobserwowano na modelu hipoaktywności dopaminergicznej. Ten dwoisty mechanizm działania jest podstawą korzystnych efektów klinicznych leku.³

W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5-HT2C i 5-HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych⁴

Interakcje arypiprazolu z receptorami innymi niż dopaminowe i serotoninowe pozwalają wyjaśnić niektóre dodatkowe właściwości kliniczne tego leku.⁵

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany zdrowym osobom raz na dobę przez 2 tygodnie, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie mózgu.⁶

Skuteczność kliniczna w leczeniu schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w krótkoterminowym leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych trwających od 4 do 6 tygodni z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniach tych uczestniczyło 1228 dorosłych pacjentów wykazujących objawy pozytywne lub negatywne schizofrenii. Wyniki wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.⁷

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w podtrzymywaniu poprawy klinicznej u pacjentów ze schizofrenią została potwierdzona w badaniu porównawczym z haloperydolem. W ciągu 52 tygodni odsetek pacjentów z utrzymaną dobrą odpowiedzią na leczenie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Warto podkreślić, że badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) w porównaniu do grupy leczonej haloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności, w tym w skali PANSS i MADRS, wskazały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁸

Badanie trwające 26 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzone u dorosłych pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, wykazało wyraźny efekt arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby. Częstość nawrotów wynosiła 34% w grupie leczonych arypiprazolem, w porównaniu z 57% w grupie otrzymującej placebo.⁹

Wpływ na masę ciała i parametry metaboliczne

Istotną zaletą arypiprazolu jest jego neutralny profil metaboliczny. W trwającym 26 tygodni badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią, znacząco mniejsza liczba pacjentów leczonych arypiprazolem wykazała istotny klinicznie przyrost masy ciała (≥7% w porównaniu z wartością początkową). W grupie leczonej arypiprazolem przyrost taki odnotowano u 13% pacjentów (n=18), podczas gdy w grupie leczonej olanzapiną odsetek ten wynosił 33% (n=45).¹⁰

Zbiorcza analiza wyników stężeń lipidów z badań klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.¹¹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Kolejną istotną zaletą arypiprazolu jest jego minimalny wpływ na stężenie prolaktyny. W badaniach obejmujących wszystkie dawki arypiprazolu (n=28 242), częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była porównywalna do częstości w grupie placebo (0,2%). U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania 34 dni.¹²

Interesującym zjawiskiem jest również fakt, że u niektórych pacjentów obserwowano zmniejszenie stężenia prolaktyny. Częstość występowania tego zjawiska u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. U osób otrzymujących lek mediana czasu do wystąpienia obniżonego stężenia prolaktyny wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania tego zjawiska 194 dni.¹³

Skuteczność w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania obejmowały pacjentów zarówno z objawami psychotycznymi, jak i bez, oraz pacjentów z przebiegiem typu rapid-cycling lub bez.¹⁴
• W jednym 3-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, arypiprazol nie wykazał przewagi nad placebo.¹⁵
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach porównawczych z placebo i substancjami czynnymi (lit, haloperydol), arypiprazol wykazał większą skuteczność niż placebo w 3. tygodniu, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. Podobną skuteczność w zakresie remisji objawów maniakalnych po 12 tygodniach wykazano dla arypiprazolu w porównaniu z litem lub haloperydolem.¹⁶

Skuteczność arypiprazolu jako leku dodanego do monoterapii litem lub walproinianem została wykazana w 6-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie przeprowadzono u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianem stosowaną przez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy. Dodanie arypiprazolu znacząco zwiększyło skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem.¹⁷

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedłużonym o 74 tygodnie, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii, nie wykazał jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁸

W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, arypiprazol stosowany w skojarzeniu z litem lub walproinianem wykazał przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, zmniejszając ryzyko o 46% (współczynnik ryzyka 0,54). Szczególnie skuteczny był w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), natomiast nie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁹

Terapia skojarzona arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w skali ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-BP) w zakresie nasilenia objawów manii. W badaniu pacjenci byli początkowo przydzielani do monoterapii litem lub walproinianem w celu oceny częściowego braku odpowiedzi, a następnie stabilizowani przez co najmniej 12 tygodni przy użyciu skojarzenia arypiprazolu i stabilizatora nastroju. Następnie pacjenci byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samego stabilizatora nastroju z arypiprazolem lub z placebo.²⁰

W fazie randomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły: 16% w grupie arypiprazol + lit i 18% w grupie arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% w grupie placebo + lit i 19% w grupie placebo + walproinian.²¹

Skuteczność kliniczna w populacji dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w 6-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które objęło 302 nastolatków (w wieku 13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii. Wyniki wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.²² Długoterminowa efektywność leku została potwierdzona w 26-tygodniowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, gdzie utrzymywanie się działania leku zaobserwowano u 74% nastolatków w wieku 15-17 lat.²³

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii u młodzieży została oceniona w badaniu trwającym od 60 do 89 tygodni, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Wykazano statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%), ze współczynnikiem ryzyka HR wynoszącym 0,461 (95% przedział ufności: 0,242-0,879).²⁴

Analiza w podgrupach wiekowych wykazała następujące współczynniki ryzyka:

• Uczestnicy w wieku 13-14 lat: HR=0,495, ale z szerokim przedziałem ufności (0,151-1,628) uniemożliwiającym wyciągnięcie jednoznacznych wniosków ze względu na małą liczebność grupy (arypiprazol n=29, placebo n=12)
• Uczestnicy w wieku 15-17 lat: HR=0,454, z przedziałem ufności (0,242-0,879) pozwalającym wyciągnąć wnioski o skuteczności leczenia u starszych pacjentów (arypiprazol n=69, placebo n=36)²⁵

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży została zbadana w 30-tygodniowym badaniu z udziałem 296 pacjentów (w wieku 10-17 lat) spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez. Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizy skuteczności, 139 miało współistniejącą diagnozę ADHD.²⁶

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo zarówno w 4., jak i 12. tygodniu leczenia, mierzoną zmianą wyniku w skali manii według Younga (Y-MRS). W analizie post-hoc stwierdzono, że przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo.²⁷

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem arypiprazolem w dawce 30 mg były:

• Zaburzenia pozapiramidowe (28,3%)
• Senność (27,3%)
• Ból głowy (23,2%)
• Nudności (14,1%)²⁸

Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁹

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat została oceniona w dwóch 8-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym.³⁰

W badaniach ze zmienną dawką stosowano od 2 mg do 15 mg na dobę, natomiast w badaniu ze stałą dawką stosowano 5 mg, 10 mg lub 15 mg na dobę. Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając do 5 mg/dobę po tygodniu, a następnie zwiększając dawkę w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.³¹

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone.³²

Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny. Długoterminowe badanie dotyczące bezpieczeństwa ograniczono do 52 tygodni.³³

W badaniach zbiorczych częstość występowania małego stężenia prolaktyny u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła:

• U dziewcząt (< 3 ng/ml): 58,7% (27/46)
• U chłopców (< 2 ng/ml): 86,6% (258/298)<sup data-drug="Asduter" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i u chłopców (34

W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.³⁵

Skuteczność arypiprazolu oceniono także w długoterminowym badaniu podtrzymującym z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenci z trwałą odpowiedzią kontynuowali leczenie arypiprazolem lub otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo, z współczynnikiem ryzyka nawrotu wynoszącym 0,57 (różnica nieistotna statystycznie).³⁶

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) wynosił 3,2 kg, a w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy przyrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo.³⁷

Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6,5% przypadków.³⁸

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży oceniono w dwóch badaniach klinicznych:

Pierwsze badanie przeprowadzono na grupie 143 pacjentów (arypiprazol: n=99, placebo: n=44) w wieku 7-17 lat. Było to 8-tygodniowe, randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, ze schematem leczenia z użyciem stałej dawki zależnej od masy ciała (od 5 mg do 20 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg). Średni wynik w skali TTS-YGTSS (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale) przed rozpoczęciem leczenia wynosił 30.³⁹

Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazali poprawę mierzoną zmianą wyniku w skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8. tygodniu leczenia. Poprawa wynosiła:

• 13,35 punktów w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg)
• 16,94 punktów w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg)
• 7,09 punktów w grupie placebo⁴⁰

Drugie badanie przeprowadzono w Korei Południowej na grupie 61 pacjentów (arypiprazol: n=32, placebo: n=29) w wieku 6-18 lat. Było to 10-tygodniowe, randomizowane badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, ze stosowaniem zmiennych dawek od 2 mg do 20 mg na dobę (z dawką początkową 2 mg). Średni wynik w skali TTS-YGTSS na początku badania wynosił 29.⁴¹

Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazali poprawę mierzoną zmianą wyniku w skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10. tygodniu o 14,97 punktów, w porównaniu do poprawy o 9,62 punktów w grupie placebo.⁴²

Należy podkreślić, że w obu badaniach nie określono klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę wielkość działania terapeutycznego w porównaniu do istotnego wpływu efektu placebo oraz niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie.⁴³

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁴⁴