Właściwości farmakodynamiczne

Aprepitant należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, inne leki przeciwwymiotne, o kodzie ATC: A04AD12. Jest selektywnym antagonistą receptorów neurokininowych 1 (NK1) substancji P, charakteryzującym się wysokim powinowactwem do tych receptorów. Mechanizm działania opiera się na zdolności do blokowania receptorów NK1, co prowadzi do hamowania efektów wywoływanych przez substancję P, a w konsekwencji zmniejsza lub eliminuje nudności i wymioty towarzyszące chemioterapii przeciwnowotworowej.¹

Skuteczność kliniczna w chemioterapii wysokiego ryzyka wymiotów

Skuteczność aprepitantu została potwierdzona w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, obejmujących łącznie 1094 dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m² p.c.). W badaniach tych porównywano schemat zawierający aprepitant w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon doustnie).²

Główne kryterium oceny skuteczności stanowiła odpowiedź całkowita, definiowana jako brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej w pierwszym cyklu leczenia. Wyniki analizowano zarówno dla każdego badania oddzielnie, jak i dla obu badań łącznie.³

Analiza wyników wykazała znacząco wyższą skuteczność schematu zawierającego aprepitant w porównaniu do terapii standardowej w następujących parametrach:

Szczególnie istotne jest utrzymywanie się skuteczności działania aprepitantu podczas fazy opóźnionej (25-120 godzin) trwania nudności i wymiotów. Długotrwałą skuteczność potwierdziła kontynuacja badań w fazie rozszerzonej, w której 851 dorosłych pacjentów otrzymywało leczenie przez okres do pięciu kolejnych cykli chemioterapii.⁴

Skuteczność kliniczna w chemioterapii umiarkowanego ryzyka wymiotów

Skuteczność aprepitantu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym na 866 dorosłych pacjentach (864 kobiety, 2 mężczyzn) otrzymujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid (750-1500 mg/m² p.c.) lub cyklofosfamid (500-1500 mg/m² p.c.) w skojarzeniu z doksorubicyną (< 60 mg/m² p.c.) lub epirubicyną (< 100 mg/m² p.c.).<sup data-drug="Aprepitant Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłych pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750-1500 mg/m2 p.c.; lub cyklofosfamid w dawce 500-1500 mg/m2 p.c. i doksorubicynę (< 60 mg/m2 p.c.) lub epirubicynę (5

Również w tym przypadku głównym kryterium oceny skuteczności była odpowiedź całkowita (brak wymiotów i niekorzystanie z terapii ratunkowej) w pierwszym cyklu leczenia. Wyniki pokazały znaczącą przewagę schematu zawierającego aprepitant nad terapią standardową:

W kolejnym wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupami równoległymi, przeprowadzonym na 848 dorosłych pacjentach (652 kobiety, 196 mężczyzn) otrzymujących różne schematy chemioterapii o umiarkowanym ryzyku wymiotów, potwierdzono skuteczność aprepitantu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Badanie obejmowało pacjentów otrzymujących dożylnie takie leki jak: oksaliplatyna, karboplatyna, epirubicyna, idarubicyna, ifosfamid, irynotekan, daunorubicyna, doksorubicyna, cyklofosfamid (<1500 mg/m² p.c.) lub cytarabina (>1 g/m² p.c.).<sup data-drug="Aprepitant Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i prowadzonym na grupach równoległych, porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii w schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących produktów leczniczych: oksaliplatyny, karboplatyny, epirubicyny, idarubicyny, ifosfamidu, irynotekanu, daunorubicyny, doksorubicyny; cyklofosfamid podawany dożylnie ( 1 g/m2 p.c.).”>6

Pacjenci w tym badaniu byli leczeni z powodu różnych typów nowotworów, wśród których przeważały nowotwory piersi (52%), nowotwory przewodu pokarmowego, w tym rak okrężnicy i odbytnicy (21%), nowotwory płuc (13%) oraz nowotwory ginekologiczne (6%).⁷

Wyniki tego badania również wykazały przewagę schematu zawierającego aprepitant:

Właściwości farmakokinetyczne

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Wraz ze zwiększeniem dawki leku obserwuje się zmniejszenie zarówno klirensu, jak i bezwzględnej dostępności biologicznej.⁸

Wchłanianie

Aprepitant po podaniu doustnym wykazuje stosunkowo wysoką biodostępność, która wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 4 godzinach od podania (tmax).⁹

Spożycie posiłku może wpływać na wchłanianie leku – przyjęcie kapsułki ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal powoduje zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. Jednakże ta zmiana nie jest uważana za istotną klinicznie.¹⁰

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu, AUC0-24h wynosi odpowiednio 19,6±2,5 μg∙h/ml w 1. dniu oraz 21,2±6,3 μg∙h/ml w 3. dniu. Wartość Cmax osiąga odpowiednio 1,6±0,36 µg/ml w 1. dniu oraz 1,4±0,22 µg/ml w 3. dniu.¹¹

Dystrybucja

Aprepitant w bardzo dużym stopniu wiąże się z białkami osocza – średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów.¹²

Metabolizm

Aprepitant podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. W ciągu 72 godzin po podaniu pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu (prekursora aprepitantu), sam aprepitant stanowi tylko około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu, co wskazuje na obecność znacznych ilości metabolitów.¹³

W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm leku zachodzi głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych. Powstałe metabolity wykazują słabe działanie farmakologiczne.¹⁴

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że aprepitant jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez cytochromy CYP1A2 oraz CYP2C19.¹⁵

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity leku są wydalane zarówno z moczem, jak i poprzez wydzielanie z żółcią do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu u osób zdrowych, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.¹⁶

Klirens osoczowy aprepitantu jest zależny od dawki i zmniejsza się przy jej zwiększaniu. W zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej waha się od 9 do 13 godzin.¹⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi, wartość AUC0-24hr dla aprepitantu była o 21% większa w 1. dniu i o 36% wyższa w 5. dniu przyjmowania leku. Wartość Cmax była wyższa o 10% w 1. dniu i o 24% w 5. dniu. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie, dlatego u osób w podeszłym wieku nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu.¹⁸

Płeć

Po podaniu pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu, wartość Cmax jest o 16% większa u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania leku u kobiet jest o 25% krótszy w porównaniu z mężczyznami, natomiast wartość tmax jest zbliżona u obu płci. Te różnice nie są uznawane za istotne klinicznie, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływają na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie, dlatego u tych pacjentów nie jest konieczna modyfikacja dawki. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na farmakokinetykę leku. Brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania aprepitantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).²⁰

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających hemodializy, po podaniu pojedynczej dawki 240 mg aprepitantu zaobserwowano:

• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – obniżenie wartości AUC0-∞ dla całkowitej puli aprepitantu o 21% oraz obniżenie wartości Cmax o 32% w porównaniu z osobami zdrowymi.²¹
• U pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie – obniżenie wartości AUC0-∞ dla całej puli aprepitantu o 42% oraz obniżenie wartości Cmax o 32%.²²

Ze względu na umiarkowane obniżenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czyli czynnego farmakodynamicznie, nie różniło się znacząco u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona 4 lub 48 godzin po podaniu leku nie miała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu – w dializacie stwierdzano poniżej 0,2% podanej dawki.²³

W związku z powyższym nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu leczniczego u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.²⁴

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne aprepitantu u młodzieży (w wieku 12-17 lat) otrzymującej 3-dniowy schemat dawkowania (125/80/80 mg) wykazały, że wartość AUC0-24h w 1. dniu wynosiła powyżej 17 μg∙hr/ml, ze stężeniem minimalnym (Cmin) na końcu 2. i 3. dnia utrzymującym się powyżej 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło około 1,3 μg/ml i występowało po około 4 godzinach po podaniu.²⁵

U młodszych dzieci (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat) otrzymujących 3-dniowy schemat podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg m.c.), wartość AUC0-24h przekraczała 17 μg∙hr/ml w 1. dniu, a stężenie minimalne (Cmin) na końcu 2. i 3. dnia utrzymywało się powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów. Mediana stężenia maksymalnego (Cmax) wynosiła około 1,2 μg/ml i występowała po 5-7 godzinach.²⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wykazała, że ani płeć, ani rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tego leku.²⁷

Związek pomiędzy stężeniem a działaniem

W badaniach z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z zastosowaniem wysoce swoistego znacznika wiążącego się z receptorem NK1, przeprowadzonych na młodych zdrowych mężczyznach, wykazano że aprepitant przenika do mózgu i wiąże się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia w osoczu. Przewiduje się, że stężenia aprepitantu w osoczu obserwowane po 3 dniach stosowania leku, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu.²⁸

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach toksyczności, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy jednak zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni była podobna, a nawet niższa niż ekspozycja u pacjentów stosujących dawki terapeutyczne 125 mg/80 mg.²⁹

Szczególnie istotne jest to, że mimo braku obserwacji niekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją przy ekspozycji występującej u ludzi, nie można jednoznacznie określić ryzyka stosowania produktu u ludzi na podstawie badań na zwierzętach.³⁰

W badaniach toksyczności u młodych szczurów, prowadzonych od 10. do 63. dnia po urodzeniu, podawanie aprepitantu w dawce od 250 mg/kg m.c. dwa razy na dobę u samic powodowało przedwczesne otwarcie pochwy, a w dawce od 10 mg/kg m.c. dwa razy na dobę u samców powodowało opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono klinicznie istotnych granic narażenia ani wpływu na kojarzenie się zwierząt, płodność czy przeżywalność zarodków/płodów.³¹

W badaniu toksyczności u młodych psów, prowadzonym od 14. do 42. dnia po urodzeniu, zaobserwowano u samców otrzymujących dawkę 6 mg/kg m.c. na dobę obniżenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga. U samic otrzymujących dawkę od 4 mg/kg m.c. na dobę wystąpiło zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy oraz obrzęk tkanek pochwy. Również w tym przypadku nie stwierdzono klinicznie istotnych granic narażenia dla aprepitantu.³²

Powyższe obserwacje z badań na młodych zwierzętach mają prawdopodobnie niewielkie znaczenie w kontekście krótkotrwałego stosowania aprepitantu zgodnie z zalecanym schematem dawkowania.³³