Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant (125 mg/80 mg) wykazuje złożone interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami ze względu na jego wpływ na enzymy cytochromu P450. Jest on substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem cytochromu CYP3A4, a także induktorem cytochromu CYP2C9. Podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Stada dochodzi do zahamowania aktywności cytochromu CYP3A4, natomiast po zakończeniu terapii lek powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności cytochromów CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Nie wykazano interakcji aprepitantu z białkiem transportującym P-glikoproteiną, co potwierdza brak interakcji z digoksyną.¹

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych leków

Inhibicja cytochromu CYP3A4: Aprepitant jako umiarkowany inhibitor cytochromu CYP3A4 może znacząco zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych substancji metabolizowanych przez ten cytochrom. Całkowita ekspozycja na doustne substraty CYP3A4 może wzrosnąć nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego schematu leczenia produktem Aprepitant Stada. Wpływ na substraty CYP3A4 podawane dożylnie jest mniejszy. Aprepitant Stada jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem ze względu na ryzyko poważnych lub zagrażających życiu reakcji wynikających ze wzrostu stężenia tych substancji w osoczu.²

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Aprepitant Stada z doustnymi substancjami czynnymi metabolizowanymi głównie przez cytochrom CYP3A4, które mają wąski indeks terapeutyczny, takimi jak: cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna.³

Interakcje z kortykosteroidami

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu Aprepitant Stada w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną doustną dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. W badaniach klinicznych dotyczących nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią dawkę deksametazonu dostosowano z uwzględnieniem tej interakcji. Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie, a następnie w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach 2-5, zwiększał AUC deksametazonu (substrat CYP3A4) 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.⁴

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu Aprepitant Stada w schemacie 125 mg/80 mg należy zmniejszyć zwykle stosowaną dawkę metyloprednizolonu – o około 25% przy podaniu dożylnym oraz o około 50% przy podaniu doustnym. Aprepitant (dawka 125 mg w 1. dniu, następnie 80 mg na dobę w dniach 2. i 3.) w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał wartość AUC metyloprednizolonu (substrat CYP3A4) 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.⁵

Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu jego AUC może się zmniejszyć w późniejszym okresie (w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki aprepitantu) ze względu na indukcję cytochromu CYP3A4. Efekt ten może być silniejszy przy doustnym podawaniu metyloprednizolonu.⁶

Interakcje z chemioterapeutykami

W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany w schemacie 125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu ani winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Jednakże, ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż na podawane dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z doustnymi cytostatykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). U pacjentów otrzymujących leki metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4 zaleca się zachowanie ostrożności i dodatkowe monitorowanie.⁷

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano występowanie objawów neurotoksyczności przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu i ifosfamidu, co mogło być działaniem niepożądanym związanym z tą interakcją.⁸

Interakcje z lekami immunosupresyjnymi

Podczas 3-dniowego schematu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) może wystąpić przejściowe umiarkowane zwiększenie, a następnie łagodny spadek ekspozycji na leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania 3-dniowego schematu i ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszania dawki tych leków podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z produktem Aprepitant Stada.⁹

Interakcje z midazolamem i innymi benzodiazepinami

Przy jednoczesnym stosowaniu produktu Aprepitant Stada (125 mg/80 mg) z midazolamem lub innymi benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (takimi jak alprazolam, triazolam) należy brać pod uwagę możliwość znacznego zwiększenia ich stężenia w osoczu.¹⁰

Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu i 3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w schemacie: aprepitant 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach 2-5.¹¹

W innym badaniu z midazolamem podawanym dożylnie (2 mg) i aprepitantem (125 mg w 1. dniu, 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu) zaobserwowano zwiększenie AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszenie o 19% w 8. dniu i o 4% w 15. dniu. Te efekty nie zostały uznane za klinicznie istotne.¹²

W trzecim badaniu, gdzie midazolam podawano dożylnie i doustnie, a aprepitant (125 mg w 1. dniu, 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu) stosowano w skojarzeniu z ondansetronem (32 mg w 1. dniu) i deksametazonem (12 mg w 1. dniu, 8 mg w dniach 2-4), kombinacja ta zmniejszała AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu i o 17% w 22. dniu. Efekty te uznano za klinicznie nieistotne.¹³

W dodatkowym badaniu z dożylnym midazolamem (2 mg) podawanym 1 godzinę po doustnym aprepitancie w pojedynczej dawce 125 mg, AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie, co również nie zostało uznane za klinicznie istotne.¹⁴

Indukcja enzymów przez aprepitant

Aprepitant jako łagodny induktor cytochromów CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji może obniżać stężenia w osoczu substratów eliminowanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Efekt ten może być widoczny dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia produktem Aprepitant Stada. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 indukcja jest przemijająca, osiągając maksimum 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia, a następnie powoli zmniejszając się, by całkowicie ustąpić w ciągu dwóch tygodni od zakończenia leczenia.¹⁵

Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie obserwuje się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Brak danych dotyczących wpływu na cytochromy CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym okresie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji metabolizowanych przez CYP2C9.¹⁶

Interakcje z warfaryną

U pacjentów przewlekle przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem Aprepitant Stada i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji stosowanej w ramach leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią. W badaniach u zdrowych ochotników otrzymujących aprepitant w dawce 125 mg w 1. dniu i 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu podczas przewlekłej ustabilizowanej terapii warfaryną nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC warfaryny R(+) lub S(-) w osoczu.¹⁷

Interakcje leku z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii aprepitantem wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Alkohol jest metabolizowany głównie przy udziale enzymu CYP2E1, ale częściowo również przez CYP3A4. Ze względu na modulujący wpływ aprepitantu na aktywność CYP3A4, interakcja z alkoholem może teoretycznie prowadzić do zmian w metabolizmie etanolu.¹⁸

Ponadto, spożywanie alkoholu podczas chemioterapii może nasilać działania niepożądane zarówno leków cytostatycznych, jak i aprepitantu, w tym:

• Nasilenie nudności i wymiotów
• Zwiększone obciążenie wątroby, która metabolizuje zarówno leki, jak i alkohol
• Potencjalne nasilenie działania sedatywnego przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin, których metabolizm może być spowolniony przez aprepitant

W praktyce klinicznej zaleca się całkowitą abstynencję od alkoholu podczas leczenia aprepitantem, szczególnie w trakcie aktywnej chemioterapii.

Tabela interakcji lekowych aprepitantu