Właściwości farmakokinetyczne aprepitantu – wprowadzenie

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie do receptorów neurokininowych 1 (NK1), stosowanym w profilaktyce nudności i wymiotów związanych z chemioterapią przeciwnowotworową. Charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie dla jego skuteczności klinicznej¹.

Charakterystyka ogólna farmakokinetyki aprepitantu

Aprepitant wykazuje farmakokinetykę nieliniową w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. Oznacza to, że zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna ulegają zmniejszeniu wraz ze zwiększeniem dawki leku². U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie wartości AUC0-∞ jest o 26% większe niż wynikałoby to z proporcji dawek pojedynczych 80 mg i 125 mg, przyjmowanych po posiłku³.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym aprepitant wykazuje dobrą biodostępność, która jest jednak zależna od dawki i wynosi:

• 67% dla kapsułek 80 mg⁴
• 59% dla kapsułek 125 mg⁵

Maksymalne stężenie aprepitantu w osoczu (Cmax) występuje po około 4 godzinach od podania doustnego (tmax)⁶. Spożywanie leku z posiłkiem wpływa na jego wchłanianie – podanie kapsułki ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal powoduje zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. Ten wzrost nie jest jednak uznawany za istotny klinicznie⁷.

W standardowym 3-dniowym schemacie dawkowania (125 mg w 1. dniu oraz 80 mg w 2. i 3. dniu) parametry farmakokinetyczne kształtują się następująco:

• AUC0-24h: 19,6±2,5 μg∙h/ml w 1. dniu oraz 21,2±6,3 μg∙h/ml w 3. dniu⁸
• Cmax: 1,6±0,36 µg/ml w 1. dniu oraz 1,4±0,22 µg/ml w 3. dniu⁹

Dystrybucja

Aprepitant w znacznym stopniu (średnio w 97%) wiąże się z białkami osocza¹⁰. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów¹¹.

Istotną cechą farmakokinetyczną aprepitantu jest jego zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg. Badania PET (pozytonowa tomografia emisyjna) z zastosowaniem wysoce swoistego znacznika wiążącego się z receptorem NK1 wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia w osoczu. Przewiduje się, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach standardowego schematu dawkowania, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu¹².

Metabolizm

Aprepitant jest intensywnie metabolizowany w organizmie. U zdrowych młodych osób, aprepitant stanowi tylko około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu (prekursora aprepitantu), co świadczy o dużej ilości metabolitów w osoczu¹³.

W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm zachodzi głównie poprzez:

• Utlenianie pierścienia morfolinowego
• Utlenianie łańcuchów bocznych

Powstałe metabolity wykazują słabe działanie farmakologiczne¹⁴.

Metabolizm aprepitantu zachodzi głównie z udziałem cytochromu P450, w szczególności:

• CYP3A4 (główna izoforma)
• CYP1A2 (w mniejszym stopniu)
• CYP2C19 (w mniejszym stopniu)

co potwierdzono w badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej¹⁵.

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią do stolca¹⁶. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu zdrowym osobom, 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu¹⁷.

Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki i zmniejsza się wraz z jej zwiększeniem. W zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min¹⁸. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin¹⁹.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) po standardowym schemacie dawkowania aprepitantu obserwuje się:

• Zwiększenie AUC0-24hr o 21% w 1. dniu i o 36% w 5. dniu w porównaniu do młodszych dorosłych
• Zwiększenie Cmax o 10% w 1. dniu i o 24% w 5. dniu w porównaniu do młodszych dorosłych

Te różnice nie są uznawane za istotne klinicznie i nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u osób w podeszłym wieku²⁰.

Płeć

Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg u kobiet w porównaniu z mężczyznami obserwuje się:

• Zwiększenie Cmax o 16%
• Skrócenie okresu półtrwania o 25%
• Zbliżoną wartość tmax

Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie i nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w zależności od płci pacjenta²¹.

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę aprepitantu różni się w zależności od stopnia nasilenia:

• Łagodne zaburzenia (klasa A wg Child-Pugh) – nie wpływają na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest konieczna modyfikacja dawki²²
• Umiarkowane zaburzenia (klasa B wg Child-Pugh) – dostępne dane są niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących wpływu na farmakokinetykę aprepitantu²³
• Ciężkie zaburzenia (klasa C wg Child-Pugh) – brak danych klinicznych i farmakokinetycznych²⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) po podaniu aprepitantu w dawce pojedynczej 240 mg obserwowano:

• Obniżenie AUC0-∞ dla całkowitej puli aprepitantu o 21%
• Obniżenie Cmax o 32%

w porównaniu z osobami zdrowymi²⁵.

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wymagających hemodializy, którym podano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg, stwierdzono:

• Obniżenie AUC0-∞ dla całkowitej puli aprepitantu o 42%
• Obniżenie Cmax o 32%

w porównaniu z osobami zdrowymi²⁶.

Istotny jest fakt, że ze względu na umiarkowane obniżenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego (aktywnego farmakodynamicznie) nie było znacząco różne w porównaniu z osobami zdrowymi²⁷.

Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki produktu leczniczego nie miała istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki²⁸.

Podsumowując, nie jest wymagana modyfikacja dawki aprepitantu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie²⁹.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka aprepitantu została zbadana również w populacji pediatrycznej:

• U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) stosującej 3-dniowy schemat podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg):
  • Wartość AUC0-24h wynosiła powyżej 17 μg∙hr/ml w 1. dniu
  • Stężenie (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia utrzymywało się powyżej 0,4 μg/ml u większości pacjentów
  • Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach
• U dzieci (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat) stosujących 3-dniowy schemat podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg m.c.):
  • Wartość AUC0-24h wynosiła powyżej 17 μg∙hr/ml w 1. dniu
  • Stężenie (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia utrzymywało się powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów
  • Mediana stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowała po 5 do 7 godzin

^{30 31}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu³².

Związek pomiędzy stężeniem a działaniem

Interesujący aspekt farmakokinetyki aprepitantu stanowi jego zdolność do zajmowania receptorów NK1 w mózgu. Badania PET (pozytonowa tomografia emisyjna) z zastosowaniem znaczników wysoce swoistych dla receptora NK1 wykazały, że aprepitant łączy się z tymi receptorami w sposób zależny od dawki i stężenia w osoczu. Przewiduje się, że stężenia aprepitantu w osoczu, występujące po 3 dniach standardowego schematu dawkowania, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu, co ma kluczowe znaczenie dla efektu przeciwwymiotnego leku³³.