Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Apra

Arypiprazol, substancja czynna preparatu Apra, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa jego stosowania. Dane niekliniczne uzyskane podczas konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano jedynie w przypadkach, gdy dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi. Wskazuje to, że takie działania są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

Obserwacje toksyczności obejmowały:

• Wpływ na nadnercza – zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, objawiający się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych, stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawce od 20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Nowotwory nadnerczy – zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki. Największa ekspozycja nie powodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁴
• Kamica żółciowa – stwierdzono występowanie kamicy żółciowej jako następstwo odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

Należy podkreślić, że stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodni badania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.⁶

Badania u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej przeprowadzonych u młodych szczurów i psów, profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Co istotne, nie zidentyfikowano dowodów wskazujących na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój tych zwierząt.⁷

Genotoksyczność

Arypiprazol został poddany standardowym badaniom genotoksyczności, które przeprowadzono w pełnym zakresie. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że substancja czynna leku Apra nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu arypiprazolu na reprodukcję wykazały, że substancja nie zaburza płodności.⁹ Natomiast obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, obejmujący:

• Opóźnienie mineralizacji kości – zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC).¹⁰
• Możliwy wpływ teratogenny – obserwowany u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne, oraz u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi.¹¹

Dodatkowo zaobserwowano toksyczny wpływ na ciężarne samice po podawaniu dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹²

Podsumowanie badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla arypiprazolu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa dla stosowania w warunkach klinicznych, gdy lek Apra podawany jest w zalecanych dawkach terapeutycznych. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji dla praktyki klinicznej. Istotne jest, że nie wykazano potencjału genotoksycznego, a wpływ na płodność nie został zaburzony.