Właściwości farmakodynamiczne arypiprazolu

Arypiprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy innych leków przeciwpsychotycznych i jest klasyfikowany kodem ATC: N05AX12. Jego wyjątkowy profil farmakodynamiczny odróżnia go od klasycznych leków przeciwpsychotycznych, co przekłada się na szerokie zastosowanie kliniczne¹.

Mechanizm działania

Arypiprazol charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania opartym na podwójnym efekcie farmakologicznym. Jest to jednoczesne działanie częściowo agonistyczne wobec receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT1a oraz antagonistyczne wobec receptorów serotoninowych 5-HT2a. Ta złożona aktywność receptorowa jest uważana za główny czynnik odpowiedzialny za skuteczność leku w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I².

W badaniach na modelach zwierzęcych potwierdzono zarówno antagonistyczne właściwości arypiprazolu w modelu hiperaktywności dopaminergicznej, jak i właściwości agonistyczne w modelu hipoaktywności dopaminergicznej³.

Profil powinowactwa receptorowego

Badania in vitro wykazały, że arypiprazol charakteryzuje się zróżnicowanym powinowactwem do różnych receptorów ośrodkowego układu nerwowego:

• Silne powinowactwo do receptorów:
  • Dopaminowych D2 i D3
  • Serotoninowych 5-HT1a i 5-HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów:
  • Dopaminowych D4
  • Serotoninowych 5-HT2c i 5-HT7
  • Adrenergicznych alfa-1
  • Histaminowych H1

Arypiprazol wykazuje również umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Ten szeroki profil powinowactwa receptorowego pozwala wyjaśnić nie tylko podstawowe działanie przeciwpsychotyczne leku, ale również dodatkowe właściwości kliniczne arypiprazolu⁴.

Badania neuroobrazowe

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz na dobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym, powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligand receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Efekt ten potwierdza oddziaływanie arypiprazolu na receptory dopaminowe w strukturach mózgu odpowiedzialnych za regulację funkcji motorycznych i poznawczych⁵.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia u pacjentów dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w trzech krótkoterminowych badaniach klinicznych trwających od 4 do 6 tygodni z udziałem 1228 pacjentów z objawami pozytywnymi i negatywnymi. Wyniki tych badań wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych w porównaniu do placebo⁶.

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu została oceniona w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą haloperydol. W 52-tygodniowym badaniu odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą odpowiedź na lek był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% vs haloperydol 73%). Istotnie większa grupa pacjentów ukończyła badanie w grupie leczonej arypiprazolem (43%) w porównaniu do grupy otrzymującej haloperydol (30%), co sugeruje lepszą tolerancję leczenia arypiprazolem⁷.

Dodatkową przewagę arypiprazolu nad haloperydolem wykazano w wynikach uzyskanych w skalach ocen stosowanych jako wtórne mierniki skuteczności, w tym w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) oraz w skali oceny depresji Montgomery-Asberg⁸.

W 26-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów dorosłych z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol wykazał znacząco większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby. Częstość nawrotów w grupie leczonej arypiprazolem wynosiła 34% w porównaniu do 57% w grupie otrzymującej placebo, co świadczy o istotnej roli arypiprazolu w leczeniu podtrzymującym schizofrenii⁹.

Wpływ na masę ciała

Istotną zaletą arypiprazolu w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych jest jego minimalny wpływ na masę ciała pacjentów. W 26-tygodniowym badaniu porównawczym z olanzapiną, przeprowadzonym z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, arypiprazol wykazał znacząco korzystniejszy profil w zakresie przyrostu masy ciała¹⁰.

W badaniu tym istotnie mniejsza grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (n=18, 13%) miała przyrost masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego w porównaniu do pacjentów otrzymujących olanzapinę (n=45, 33%). Średnia początkowa masa ciała pacjentów wynosiła około 80,5 kg, a przyrost o ≥7% oznaczał wzrost o co najmniej 5,6 kg¹¹.

Wpływ na profil lipidowy

Zbiorcza analiza danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych u dorosłych wykazała, że arypiprazol nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężeń lipidów. Dotyczy to parametrów takich jak cholesterol całkowity, triglicerydy, cholesterol HDL oraz cholesterol LDL. Ten korzystny profil metaboliczny arypiprazolu stanowi ważną zaletę w porównaniu do niektórych innych leków przeciwpsychotycznych, które mogą niekorzystnie wpływać na gospodarkę lipidową¹².

Wpływ na stężenie prolaktyny

Istotną przewagą arypiprazolu nad klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi jest jego minimalny wpływ na stężenie prolaktyny, co przekłada się na mniejsze ryzyko wystąpienia objawów hiperprolaktynemii. W kompleksowej ocenie wszystkich badań obejmujących wszystkie dawki arypiprazolu (n=28 242) wykazano, że częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstości w grupie placebo (0,2%)¹³.

U pacjentów otrzymujących arypiprazol mediana czasu do wystąpienia hiperprolaktynemii wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania wynosiła 34 dni¹⁴.

Zaobserwowano również zjawisko hipoprolaktynemii (obniżenia stężenia prolaktyny) podczas stosowania arypiprazolu. Częstość występowania obniżenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu do 0,02% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia obniżonego stężenia prolaktyny wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania wynosiła 194 dni¹⁵.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I potwierdzono w kilku badaniach klinicznych:

1. Dwa 3-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennej dawki u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym. Arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały zróżnicowaną populację pacjentów: z objawami psychotycznymi i bez nich, z szybką zmianą fazy (rapid-cycling) i bez niej¹⁶.
2. Jedno 3-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, które nie wykazało przewagi arypiprazolu nad placebo¹⁷.
3. Dwa 12-tygodniowe badania kontrolowane placebo oraz innymi substancjami czynnymi, w których arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu porównywalny z wynikiem dla litu lub haloperydolu. W 12. tygodniu arypiprazol powodował także remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol¹⁸.
4. Badanie 6-tygodniowe kontrolowane placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem. Dodanie arypiprazolu jako leczenia uzupełniającego w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym niż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii¹⁹.
5. Badanie 26-tygodniowe kontrolowane placebo, przedłużone o 74 tygodnie, u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu. Wykazano, że arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie poprzez zapobieganie nawrotowi objawów maniakalnych. Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji²⁰.
6. Badanie 52-tygodniowe kontrolowane placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem. Terapia skojarzona z arypiprazolem wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o 46%, oraz w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35). Nie wykazano jednak przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji²¹.

W badaniu 52-tygodniowym, oceniano również cztery podgrupy różnych terapii skojarzonych. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju wynosiły: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol + walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian²².

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży potwierdzono w 6-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo z udziałem 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi. Wykazano, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo²³.

W analizie podgrupy pacjentów w wieku 15-17 lat, stanowiącej 74% całej populacji badanej, obserwowano utrzymywanie się działania leku w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej²⁴.

Długoterminową skuteczność arypiprazolu u młodzieży ze schizofrenią oceniano w badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwającym 60 do 89 tygodni (n=146, wiek 13-17 lat). Wykazano statystycznie znamienną różnicę w zakresie odsetka nawrotów objawów psychotycznych pomiędzy grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą otrzymującą placebo (37,5%)²⁵.

Punkt szacunkowy współczynnika ryzyka (HR) w całej populacji wynosił 0,461 (95% przedział ufności, 0,242 do 0,879). W analizach w podgrupach punkt szacunkowy współczynnika ryzyka wynosił 0,495 wśród uczestników w wieku 13-14 lat w porównaniu do 0,454 wśród uczestników w wieku 15-17 lat. Należy jednak zauważyć, że ocena szacunkowa współczynnika ryzyka w grupie młodszych uczestników (13-14 lat) nie była precyzyjna ze względu na mniejszą liczebność tej podgrupy (arypiprazol, n=29; placebo, n=12), a szeroki przedział ufności (0,151 do 1,628) uniemożliwiał wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Natomiast w podgrupie starszych uczestników (15-17 lat; arypiprazol, n=69; placebo, n=36) 95% przedział ufności dla współczynnika ryzyka wynosił od 0,242 do 0,879, co pozwoliło na wiarygodną ocenę skuteczności leku w tej grupie wiekowej²⁶.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych u dzieci i młodzieży oceniano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 pacjentów w wieku 10-17 lat. Badanie obejmowało pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne DSM-IV dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi, z objawami psychotycznymi lub bez. Wśród badanych 139 pacjentów miało postawioną diagnozę współistniejącego ADHD²⁷.

Arypiprazol wykazał przewagę nad placebo w zakresie zmiany wyniku całkowitego według skali manii Younga (Y-MRS) zarówno w 4., jak i 12. tygodniu badania. Dalsze analizy wykazały, że przewaga nad placebo była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym ADHD w porównaniu do pacjentów bez ADHD, gdzie nie zaobserwowano istotnej różnicy w stosunku do placebo²⁸.

Najczęstsze zdarzenia niepożądane występujące w trakcie leczenia dawką 30 mg to zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo²⁹.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi oceniano u pacjentów w wieku 6-17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. W badaniach tych stosowano dawkowanie rozpoczynane od 2 mg na dobę, po tygodniu zwiększane do 5 mg na dobę, a następnie zwiększane w odstępach tygodniowych o 5 mg na dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat³⁰.

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ostatecznie ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny, a czas trwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni³¹.

W zebranych badaniach częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio 58,7% (27/46) i 86,6% (258/298). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu<sup data-drug="Apra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (<3 ng/ml) i u chłopców (32.

Przeprowadzono również długoterminowe badanie podtrzymujące, kontrolowane placebo. Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (2-15 mg na dobę) pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. wynosiły 35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo. Współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie³³.

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg, natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dla arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6% wszystkich przypadków³⁴.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a oceniano w dwóch badaniach klinicznych:

1. Badanie 8-tygodniowe – randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, z udziałem dzieci i młodzieży (arypiprazol: n=99, placebo: n=44) w wieku 7-17 lat. Pacjenci otrzymywali stałe dawki arypiprazolu zależne od masy ciała, w zakresie od 5 mg na dobę do 20 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg. Przed rozpoczęciem leczenia średni wynik na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS) wynosił 30. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali istotną poprawę mierzoną zmianą wyniku TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do 8. tygodnia leczenia. Poprawa wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg), w porównaniu do 7,09 w grupie placebo³⁵.
2. Badanie 10-tygodniowe – randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, przeprowadzone w Korei Południowej (arypiprazol: n=32, placebo: n=29) u pacjentów w wieku 6-18 lat. Pacjenci otrzymywali zmienne dawki arypiprazolu od 2 mg na dobę do 20 mg na dobę, z dawką początkową 2 mg. Przed rozpoczęciem leczenia średni wynik na skali TTS-YGTSS wynosił 29. Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do 10. tygodnia, w porównaniu do 9,62 w grupie placebo³⁶.

Należy podkreślić, że w obu badaniach krótkoterminowych nie określono dokładnie klinicznego znaczenia wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę istotny wpływ efektu placebo oraz niejasne skutki leczenia w zakresie ogólnego funkcjonowania psychospołecznego pacjentów. Ponadto brakuje danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnej chorobie³⁷.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej³⁸.