Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu

Arypiprazol, substancja czynna leku Apra, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które opisano poniżej z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Znajomość tych właściwości jest kluczowa dla właściwego stosowania leku u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Arypiprazol jest substancją dobrze wchłanianą z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 3-5 godzin. Ważną cechą arypiprazolu jest minimalny stopień metabolizmu przedukładowego, co wpływa na jego wysoką dostępność biologiczną. Bezwzględna dostępność biologiczna po doustnym podaniu tabletki wynosi 87%, co świadczy o efektywnym wchłanianiu substancji czynnej. Istotną informacją z punktu widzenia praktyki klinicznej jest fakt, że spożywanie posiłków o dużej zawartości tłuszczu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwioobiegu arypiprazol ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, co jednoznacznie wskazuje na znaczącą dystrybucję pozanaczyniową substancji czynnej i jej przenikanie do tkanek. W zakresie stężeń terapeutycznych, zarówno arypiprazol jak i jego aktywny metabolit – dehydroarypiprazol – charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Wiązanie to dotyczy głównie albumin, co może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o wysokim powinowactwie do tych białek.³

Metabolizm

Arypiprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Metabolizm ten przebiega trzema głównymi szlakami enzymatycznymi:⁴

• Dehydrogenacja – katalizowana przez enzymy CYP3A4 i CYP2D6
• Hydroksylacja – również przy udziale enzymów CYP3A4 i CYP2D6
• N-dealkilacja – katalizowana wyłącznie przez enzym CYP3A4

Badania in vitro potwierdziły kluczową rolę izoenzymów cytochromu P450 – CYP3A4 i CYP2D6 – w procesach biotransformacji arypiprazolu. Dominującą cząsteczką aktywną farmakologicznie obecną w krążeniu ogólnoustrojowym pozostaje niezmieniony arypiprazol. Istotną rolę odgrywa również dehydroarypiprazol – aktywny metabolit, którego stężenie w stanie stacjonarnym stanowi około 40% wartości AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) arypiprazolu w osoczu.⁵

Eliminacja

Eliminacja arypiprazolu charakteryzuje się relatywnie długim okresem półtrwania, który wykazuje znaczną zmienność zależną od aktywności enzymu CYP2D6. U osób o podwyższonej aktywności CYP2D6 (tzw. szybkich metabolizerów) średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin, natomiast u osób o obniżonej aktywności tego enzymu (tzw. wolnych metabolizerów) wydłuża się do około 146 godzin. Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg masy ciała i ma głównie charakter klirensu wątrobowego.⁶

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie arypiprazolu ([¹⁴C]) po podaniu doustnym wykazały, że 27% podanego pierwiastka radioaktywnego jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. Warto podkreślić, że jedynie niewielka ilość niezmienionego arypiprazolu jest wydalana z organizmu – mniej niż 1% z moczem i około 18% z kałem. Dane te wskazują na dominującą rolę procesów metabolicznych w eliminacji leku.⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzone badania wykazały, że u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat farmakokinetyka arypiprazolu i jego aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu – jest zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Fakt ten ma istotne znaczenie przy ustalaniu dawkowania leku w tej grupie wiekowej.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu mogą różnić się w zależności od czynników fizjologicznych i patofizjologicznych, co należy uwzględnić podczas terapii u określonych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze właściwości farmakokinetycznych arypiprazolu u zdrowych osób w podeszłym wieku i młodszych osób dorosłych nie wykazały istotnych różnic. Podobnie nie stwierdzono mierzalnego wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne leku u pacjentów ze schizofrenią. Oznacza to, że co do zasady, modyfikacja dawkowania wyłącznie ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna.⁹

Płeć

Właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu nie wykazują istotnych różnic zależnych od płci. Badania przeprowadzone zarówno u zdrowych ochotników (kobiet i mężczyzn), jak i u pacjentów ze schizofrenią, nie wykazały mierzalnego wpływu płci na parametry farmakokinetyczne arypiprazolu. W związku z tym modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta nie jest wymagana.¹⁰

Palenie tytoniu

Populacyjne badanie farmakokinetyczne nie wykazało istotnych klinicznie wpływów palenia tytoniu na właściwości farmakokinetyczne arypiprazolu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku u osób palących.¹¹

Rasa

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych arypiprazolu zależnych od rasy pacjentów. Dlatego też nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania leku w zależności od przynależności rasowej.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzone badania wykazały, że charakterystyka farmakokinetyczna zarówno arypiprazolu, jak i jego aktywnego metabolitu – dehydroarypiprazolu – jest podobna u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek w porównaniu do młodych osób zdrowych. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zasadniczo nie jest wymagana, co świadczy o niewielkim udziale nerek w procesie eliminacji leku.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki arypiprazolu, przeprowadzonych u pacjentów z różnym stopniem nasilenia marskości wątroby (według klasyfikacji Child-Pugh A, B i C), nie wykazano istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu. Należy jednak podkreślić, że w badaniu uczestniczyło tylko 3 pacjentów z marskością wątroby typu C, co stanowi liczebność niewystarczającą do formułowania ostatecznych wniosków dotyczących zdolności metabolicznych u pacjentów z tym stopniem nasilenia choroby wątroby. W praktyce klinicznej zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu arypiprazolu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴