Właściwości farmakokinetyczne
Alikval 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wildagliptyna jako substancja czynna produktu leczniczego Alikval 50 mg charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wpływa na jej skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego związku, a także charakterystykę jego zachowania w organizmie w różnych grupach pacjentów.^[1]

Wchłanianie

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu wpływa na parametry wchłaniania leku, powodując opóźnienie osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny. Jednocześnie przyjmowanie leku z pokarmem prowadzi do zmniejszenia wartości Cmax o 19%. Należy jednak podkreślić, że te zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ całkowita ekspozycja na lek mierzona jako pole pod krzywą (AUC) pozostaje niezmieniona. W związku z tym wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków.^[2]

Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%, co wskazuje na dobrą absorpcję substancji czynnej po podaniu doustnym.^[3]

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Lek zostaje równomiernie rozmieszczony pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym (Vss) po podaniu dożylnym wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia krwionośne i dobrą penetrację do tkanek.^[4]

Metabolizm

Metabolizm wildagliptyny odgrywa znaczącą rolę w jej farmakokinetyce, gdyż znaczna część podanej dawki (69%) podlega przemianom metabolicznym. Proces ten przebiega w sposób specyficzny, niezależny od udziału enzymów cytochromu P450.^[5]

Główne szlaki metaboliczne wildagliptyny obejmują:

• Hydrolizę grupy cyjanowej – prowadzącą do powstania głównego metabolitu LAY 151, który stanowi 57% dawki i jest farmakologicznie nieaktywny^[6]
• Glukuronidację – prowadzącą do powstania metabolitu BQS867^[7]
• Hydrolizę amidu – odpowiedzialną za powstanie metabolitów stanowiących około 4% dawki^[8]

Dane z badań in vitro dotyczących mikrosomów w nerkach człowieka wskazują, że nerki mogą być jednym z głównych narządów odpowiedzialnych za hydrolizę wildagliptyny do jej głównego nieaktywnego metabolitu LAY151. Dodatkowo, badania na szczurach z niedoborem enzymu DPP-4 sugerują, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo uczestniczy w hydrolizie wildagliptyny.^[9]

Istotną cechą metabolizmu wildagliptyny jest brak znaczącego udziału enzymów cytochromu P450. Badania in vitro wykazały, że lek ten nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny. W związku z tym, istnieje niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.^[10]

Eliminacja

Eliminacja wildagliptyny odbywa się głównie przez nerki. Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem 14C, około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% – z kałem. Co istotne, po podaniu doustnym, 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej.^[11]

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wynosi 41 l/h, a klirens nerkowy – 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.^[12]

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych, wildagliptyna wykazuje farmakokinetykę liniową. Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do zastosowanej dawki leku.^[13]

Farmakokinetyka wildagliptyny w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci pacjenta.^[14]

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy jednoczesnym zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu o 18%, w porównaniu do zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Ponadto, podobnie jak w przypadku płci, hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku pacjenta.^[15]

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z różnym stopniem niewydolności tego narządu ocenianym w skali Child-Pugh (od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich), porównując wyniki z osobami zdrowymi. Ekspozycja na wildagliptynę po przyjęciu pojedynczej dawki zmieniała się w zależności od nasilenia zaburzeń czynności wątroby:^[16]

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby – zmniejszenie ekspozycji o 20%
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby – zmniejszenie ekspozycji o 8%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – zwiększenie ekspozycji o 22%

Maksymalna zmiana ekspozycji (zwiększenie lub zmniejszenie) wynosi około 30%, co uznaje się za klinicznie nieistotne. Co więcej, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitej ekspozycji na wildagliptynę.^[17]

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wildagliptyny oceniano w otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem, stosując mniejszą dawkę terapeutyczną (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, klasyfikowanym na podstawie klirensu kreatyniny:<sup data-drug="Alikval" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 mL/min, umiarkowane: 30 do < 50 mL/min oraz ciężkie: [18]

• Łagodne zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny 50 do < 80 mL/min
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny 30 do < 50 mL/min
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny < 30 mL/min

Ekspozycja na wildagliptynę (mierzona jako AUC) zwiększała się wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek:^[19]

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 były około 2-3 razy większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.^[20]

Wildagliptyna jest w niewielkim stopniu usuwana z organizmu podczas hemodializy – tylko 3% dawki leku zostaje usunięte po 3-4 godzinnej sesji hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.^[21]

Grupy etniczne

Dostępne dane, choć ograniczone, wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Sugeruje to, że dawkowanie leku nie wymaga modyfikacji w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta.^[22]