Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alikval 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alikval

Wpływ na przewodnictwo sercowe

W badaniach przedklinicznych wildagliptyny na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego, wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi poziom 7-krotnie przewyższający całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka (na podstawie Cmax).¹

Wpływ na układ oddechowy

Badania na gryzoniach wykazały gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach zarówno u szczurów, jak i myszy. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania została określona na poziomie 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie większym niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka, na podstawie AUC). W przypadku myszy, dawka bezpieczna wynosiła 750 mg/kg masy ciała (142-krotnie więcej niż całkowity wpływ wildagliptyny na organizm człowieka).²

Wpływ na przewód pokarmowy

W trakcie badań na psach zaobserwowano szereg objawów ze strony przewodu pokarmowego, w tym: miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy większych dawkach również obecność krwi w kale. Badania te nie pozwoliły na ustalenie wielkości dawki niepowodującej tych działań niepożądanych.³

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna została poddana konwencjonalnym badaniom genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo. W żadnym z tych badań nie wykazano działania mutagennego substancji czynnej.⁴

Badania toksycznego wpływu na rozród

Przeprowadzono kompleksowe badania wpływu wildagliptyny na funkcje rozrodcze. Badania dotyczące płodności i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów wskazujących na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji czy wczesnego rozwoju zarodka związane ze stosowaniem wildagliptyny.⁵

Toksyczność zarodkowo-płodową oceniano zarówno u szczurów, jak i królików:

• U szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka).⁶
• U królików zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodu oraz zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju, jednak tylko w przypadkach, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka).⁷

W ramach badań rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano toksyczne działanie wildagliptyny obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała oraz zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1. Efekty te były jednak związane wyłącznie z toksycznym działaniem na organizm matki i były obserwowane tylko po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁸

Badania rakotwórczości

W celu oceny potencjału rakotwórczego wildagliptyny przeprowadzono dwa dwuletnie badania:

• U szczurów, którym podawano dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm człowieka przy maksymalnej zalecanej dawce), nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.⁹
• U myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków oraz naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka) dla gruczolakoraka sutków oraz 100 mg/kg masy ciała (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm człowieka) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹⁰

Pomimo stwierdzenia zwiększonej częstości występowania wspomnianych guzów u myszy, uznano, że nie stanowi to istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten oparto na następujących przesłankach: brak działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz duża ekspozycja na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹¹

Zmiany skórne u małp

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus stwierdzono zmiany skórne występujące po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach), uszach i ogonie.¹²

Charakter zmian skórnych zależał od zastosowanej dawki:

Przy dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹³

Przy wyższych dawkach (≥ 20 mg/kg masy ciała na dobę), odpowiadających ekspozycji około 3 razy większej od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg, obserwowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁴

Po zastosowaniu dawek ≥ 80 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzano zmiany martwicze ogona. Co istotne, zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych wysokimi dawkami 160 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁵