Właściwości farmakodynamiczne leku Alikval

Wildagliptyna, będąca substancją czynną leku Alikval, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), oznaczonej kodem ATC: A10BH02. Jest to lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, działający jako silny i selektywny inhibitor enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny skutkuje szybkim i całkowitym zahamowaniem aktywności enzymu DPP-4. Efektem tego działania jest zwiększenie stężenia endogennych hormonów inkretynowych: GLP-1 (glukozozależnego polipeptydu insulinotropowego) oraz GIP (żołądkowego peptydu hamującego) zarówno w stanie na czczo, jak i po posiłku.²

Efekty komórkowe i metaboliczne

Zwiększone stężenie endogennych inkretyn powoduje poprawę wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje ulepszonym, zależnym od stężenia glukozy, wydzielaniem insuliny. Leczenie wildagliptyną w dawkach od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 istotnie poprawia markery funkcji komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta oceniane w testach tolerancji często podawanego posiłku.³

Istotną cechą wildagliptyny jest to, że u osób bez cukrzycy (z prawidłowym stężeniem glukozy) lek nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy, co ogranicza ryzyko hipoglikemii.⁴

Wildagliptyna, poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1, poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę. Prowadzi to do wydzielania glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do aktualnego stężenia glukozy we krwi.⁵

Zwiększony współczynnik insulina/glukagon, obserwowany podczas hiperglikemii na skutek zwiększonego stężenia inkretyn, prowadzi do zmniejszenia wątrobowego wydzielania glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, co finalnie skutkuje obniżeniem glikemii.⁶

Warto zauważyć, że w przeciwieństwie do niektórych innych leków inkretynowych, podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądkowego.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zakres badań klinicznych

Właściwości farmakodynamiczne wildagliptyny zostały potwierdzone w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych, obejmujących ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania te trwały maksymalnie ponad 2 lata i były prowadzone jako podwójnie zaślepione próby kontrolowane placebo lub substancją czynną. Ponad 9 000 pacjentów otrzymywało wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę. Grupę pacjentów stanowiło ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet. Ponad 1 900 uczestników badań było w wieku ≥ 65 lat.⁸

Wildagliptyna była stosowana zarówno w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak również w leczeniu skojarzonym u pacjentów, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą innych leków przeciwcukrzycowych.⁹

Ogólne wyniki skuteczności

Zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, wildagliptyna wykazała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii, co potwierdzono poprzez redukcję wartości HbA1c w punkcie końcowym badania w stosunku do wartości wyjściowych.¹⁰

W badaniach klinicznych efekt wildagliptyny polegający na zmniejszeniu HbA1c był silniejszy u pacjentów z wyższą wyjściową wartością HbA1c.¹¹

Porównanie z metforminą

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu trwającym 52 tygodnie porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę). Wildagliptyna zmniejszała wyjściowe wartości HbA1c o -1,0%, podczas gdy metformina redukowała HbA1c o -1,6%. Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leku nad drugim. Istotną obserwacją było to, że pacjenci leczeni wildagliptyną znacząco rzadziej zgłaszali niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z osobami leczonymi metforminą.¹²

Porównanie z rozyglitazonem

W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była zestawiana z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). U pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA1c wynoszącymi 8,7% średnia redukcja HbA1c wynosiła -1,20% dla wildagliptyny i -1,48% dla rozyglitazonu. Istotną różnicą było to, że pacjenci otrzymujący rozyglitazon przybrali na wadze średnio o +1,6 kg, podczas gdy u osób przyjmujących wildagliptynę masa ciała pozostała stabilna (-0,3 kg). Dodatkowo, częstość występowania obrzęków obwodowych była niższa w grupie wildagliptyny (2,1%) w porównaniu do grupy rozyglitazonu (4,1%).¹³

Porównanie z gliklazydem

W 2-letnim badaniu klinicznym porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach, średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,6% wynosiła -0,5% w grupie wildagliptyny i -0,6% w grupie gliklazydu. Nie osiągnięto statystycznych założeń non-inferiority. Stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą częstością występowania hipoglikemii (0,7%) w porównaniu do gliklazydu (1,7%).¹⁴

W innym 52-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą. Po roku średnie zmniejszenie HbA1c wyniosło 0,81% w przypadku wildagliptyny z metforminą (wyjściowa wartość HbA1c 8,4%) oraz 0,85% dla gliklazydu z metforminą (wyjściowa wartość HbA1c 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego schematu leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała o +1,4 kg przy stosowaniu gliklazydu.¹⁵

Porównanie z pioglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa 2020 mg). Średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wynosiło -0,9% dla wildagliptyny z metforminą i -1,0% dla pioglitazonu z metforminą. U pacjentów otrzymujących pioglitazon z metforminą zaobserwowano istotnie większy przyrost masy ciała (+1,9 kg) w porównaniu do pacjentów leczonych wildagliptyną z metforminą (+0,3 kg).¹⁶

Porównanie z glimepirydem

W 2-letnim badaniu klinicznym porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dobowa dawka 1894 mg). Po roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wynosiły -0,4% dla wildagliptyny z metforminą i -0,5% dla glimepirydu z metforminą. Zmiana masy ciała dla wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu do +1,6 kg dla glimepirydu. Co istotne, częstość występowania hipoglikemii była znacząco niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (po 2 latach) wartości HbA1c były podobne do wartości wyjściowych w obu grupach, a różnice w zakresie zmian masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.¹⁷

Terapia początkowa w schemacie skojarzonym

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka stopniowo zwiększana do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) jako terapię początkową u pacjentów nieleczonych wcześniej. W stosunku do wyjściowej wartości HbA1c 8,6%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszała HbA1c o -1,82%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, a wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10,0% obserwowano jeszcze większe redukcje HbA1c.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z niewydolnością nerek

Przeprowadzono 24-tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie oceniające wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek. Na początku leczenia, odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek otrzymywało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 oraz 51,6 jednostek). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna również istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%.¹⁹

Terapia potrójna z metforminą i sulfonylomocznikiem

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥ 1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥ 4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%.²⁰

Stosowanie w skojarzeniu z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do istotnego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).²¹

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%). Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%).²²

Wpływ na pacjentów z zastoinową niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogólnie występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone pomiędzy grupami.²³

U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca, w porównaniu z placebo. Jednakże, w tej grupie istniały wyjściowe dysproporcje w czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była zbyt mała, aby sformułować ostateczne wnioski. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica wynosiła 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo.²⁴

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W przeprowadzonej meta-analizie, niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.²⁵

Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy.²⁶

Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).²⁷

Wyniki skuteczności leku Alikval w badaniach klinicznych

Poniższa tabela przedstawia kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w badaniach kontrolowanych placebo w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.²⁸