Działania niepożądane leku Agregex 75 mg

Lek Agregex 75 mg (klopidogrel) jako substancja przeciwpłytkowa wpływająca na hemostazę charakteryzuje się określonym profilem bezpieczeństwa, który został szczegółowo zbadany w licznych badaniach klinicznych obejmujących ponad 44 000 pacjentów, w tym 12 000 osób leczonych przez okres co najmniej roku.¹

Profil bezpieczeństwa ogólny

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym klopidogrelu jest krwawienie, które było raportowane zarówno w kontrolowanych badaniach klinicznych, jak i w obserwacjach postmarketingowych. Incydenty krwotoczne występowały najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia.²

W kluczowym badaniu CAPRIE, porównującym klopidogrel 75 mg/dobę z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 325 mg/dobę, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%, przy czym częstość ciężkich krwawień była porównywalna dla obu leków.³

Wyniki badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa

Badanie CURE wykazało, że nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu klopidogrelu z ASA przez siedem dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. Natomiast u osób kontynuujących terapię w ciągu pięciu dni przed zabiegiem, częstość krwawień wynosiła 9,6% w grupie klopidogrelu z ASA w porównaniu do 6,3% w grupie placebo z ASA.⁴

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem z ASA w porównaniu do grupy otrzymującej placebo z ASA. Co istotne, częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach.⁵

Badanie COMMIT wykazało, że ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach terapeutycznych.⁶

W badaniu ACTIVE-A odnotowano większą częstość występowania poważnego krwawienia w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (6,7%) w porównaniu do grupy placebo z kwasem acetylosalicylowym (4,3%). Poważne krwawienia dotyczyły najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% vs 3,5%), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano również większą liczbę przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie leczonej klopidogrelem z ASA (1,4% vs 0,8%). Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% vs 0,7%) oraz udaru krwotocznego (0,8% vs 0,6%).⁷

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą również z badania TARDIS, które wykazało, że u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, poddanych intensywnemu leczeniu przeciwpłytkowemu trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel + dipirydamol), występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub terapią dwulekową (klopidogrel + ASA + dipirydamol). Skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54 (95% CI 2,05-3,16, p<0,0001).<sup data-drug="Agregex" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel + dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p8

Zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem klopidogrelu (Agregex 75 mg), które zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych lub zgłaszane spontanicznie w ramach monitoringu bezpieczeństwa farmakoterapii.

* Częstość nieznana oznacza, że częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych.<sup data-drug="Agregex" data-section="Działania niepożądane" title="Bardzo rzadko (9

Kluczowe ryzyko związane z krwawieniami

Biorąc pod uwagę mechanizm działania klopidogrelu jako leku przeciwpłytkowego, najważniejszym ryzykiem związanym z jego stosowaniem jest zwiększona tendencja do krwawień. Dotyczy to zarówno krwawień o niewielkim nasileniu (np. siniaki, krwawienia z nosa), jak i poważnych krwawień zagrażających życiu (np. krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoki wewnątrzczaszkowe).¹⁰

Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), która choć występuje bardzo rzadko, stanowi potencjalnie śmiertelne powikłanie. Charakteryzuje się małopłytkowością, niedokrwistością hemolityczną, objawami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek i gorączką.¹¹

Zaburzenia hematologiczne

Wśród istotnych zaburzeń hematologicznych związanych ze stosowaniem klopidogrelu wymienia się:

• Małopłytkowość – zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawień
• Leukopenia – zmniejszenie liczby białych krwinek, co może obniżać odporność
• Neutropenia – zmniejszenie liczby neutrofili, w tym ciężka neutropenia
• Agranulocytoza – całkowity lub prawie całkowity brak granulocytów we krwi
• Niedokrwistość aplastyczna – zahamowanie produkcji wszystkich linii komórek krwi w szpiku kostnym
• Pancytopenia – zmniejszenie liczby wszystkich elementów morfotycznych krwi

Zaburzenia układu pokarmowego

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obejmują:

• Krwotok z przewodu pokarmowego – może manifestować się smolistymi stolcami lub krwawieniem jawnym z przewodu pokarmowego
• Wrzód żołądka i dwunastnicy – ubytki błony śluzowej, które mogą prowadzić do krwawień lub perforacji
• Zapalenie błony śluzowej żołądka – stan zapalny śluzówki żołądka
• Zapalenie trzustki – stan zapalny trzustki, mogący przebiegać z silnym bólem brzucha
• Zapalenie jelita grubego – w tym wrzodziejące oraz limfocytowe zapalenie jelita grubego

Zaburzenia skóry

Klopidogrel może wywoływać różnorodne reakcje skórne, w tym:

• Siniaki – częste następstwo działania przeciwpłytkowego klopidogrelu
• Wysypka i świąd – niespecyficzne reakcje skórne
• Plamica – krwawienie do skóry manifestujące się drobnymi wybroczynami
• Pęcherzowe zapalenie skóry – w tym ciężkie zespoły: toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy
• Zespół DRESS – wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, potencjalnie zagrażająca życiu

Inne istotne działania niepożądane

Warto zwrócić uwagę również na inne ważne działania niepożądane klopidogrelu:

• Zespół Kounisa – alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych lub alergiczny zawał mięśnia sercowego
• Zaburzenia wątroby – w tym ostra niewydolność wątroby i zapalenie wątroby
• Zaburzenia nerek – w tym zapalenie kłębuszkowe nerek i zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
• Wydłużenie czasu krwawienia – bezpośredni efekt działania przeciwpłytkowego

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.¹²