Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Agregex

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu oceniano w szeregu badań przedklinicznych z wykorzystaniem różnych modeli zwierzęcych. Zgromadzone dane pozwalają na określenie profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do lecznictwa u ludzi.

Wpływ na wątrobę

W badaniach nieklinicznych prowadzonych na szczurach i pawianach najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały przy dawkach stanowiących co najmniej 25-krotność ekspozycji, która występuje u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg na dobę. Obserwowane efekty były bezpośrednią konsekwencją oddziaływania klopidogrelu na enzymy metabolizujące w wątrobie. Co istotne, nie zaobserwowano wpływu na enzymy wątrobowe u ludzi przyjmujących klopidogrel w dawce terapeutycznej.¹

Tolerancja żołądkowa

Badania na zwierzętach wykazały, że po zastosowaniu bardzo dużych dawek klopidogrelu u szczurów i pawianów występowała zła tolerancja żołądkowa substancji. Objawami niepożądanymi były: zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej oraz wymioty. Należy podkreślić, że te działania niepożądane wystąpiły jedynie przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi.²

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania nie wykazały działania rakotwórczego klopidogrelu. Substancję podawano myszom przez 78 tygodni oraz szczurom przez 104 tygodnie w dawkach dochodzących do 77 mg/kg masy ciała na dobę. Ekspozycja na lek u zwierząt w tych badaniach odpowiadała co najmniej 25-krotnej ekspozycji występującej u ludzi przyjmujących dawkę kliniczną 75 mg na dobę.³

Genotoksyczność

Klopidogrel został poddany licznym badaniom genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie wykazano działania genotoksycznego substancji.⁴

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania na szczurach wykazały, że klopidogrel nie wpływa na płodność zarówno u samców, jak i u samic. Ponadto nie stwierdzono działania teratogennego substancji ani u szczurów, ani u królików. Jednak zaobserwowano, że podawanie klopidogrelu samicom szczurów w okresie laktacji powodowało niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa.⁵

Przenikanie do mleka

Specjalistyczne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu klopidogrelu znakowanego radioaktywnie wykazały, że zarówno związek macierzysty, jak i jego metabolity są wydzielane do mleka samic. Na tej podstawie nie można wykluczyć wystąpienia u potomstwa:

• Efektu bezpośredniego – przejawiającego się jako niewielka toksyczność substancji
• Efektu pośredniego – manifestującego się pogorszeniem smaku mleka

⁶