Właściwości farmakodynamiczne klopidogrelu

Klopidogrel należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC04). Substancja ta wywiera istotny wpływ na funkcjonowanie płytek krwi, pełniąc kluczową rolę w prewencji zdarzeń zakrzepowych w przebiegu miażdżycy.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem wymagającym biotransformacji enzymatycznej do aktywnej formy. Jeden z jego czynnych metabolitów, powstający w wyniku metabolizmu przez enzymy cytochromu CYP450, jest odpowiedzialny za działanie przeciwpłytkowe. Aktywny metabolit klopidogrelu działa selektywnie, hamując wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12. Blokada ta zapobiega dalszej aktywacji kompleksu glikoproteiny GPIIb/IIIa, która jest zależna od ADP, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi.²

Istotną cechą działania klopidogrelu jest nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego. Płytki krwi poddane działaniu leku pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia, który wynosi około 7-10 dni. Powrót prawidłowej czynności płytek następuje stopniowo, z szybkością odpowiadającą fizjologicznej wymianie płytek w organizmie.³

Klopidogrel wykazuje także zdolność hamowania agregacji płytek indukowanej przez innych agonistów niż ADP. Efekt ten realizowany jest poprzez blokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi, którą wywołuje uwolniony ADP.⁴

Należy zaznaczyć, że skuteczność klopidogrelu może wykazywać zmienność międzyosobniczą. Ponieważ aktywny metabolit powstaje w procesie metabolizmu przy udziale enzymów CYP450, które mogą występować w formie polimorficznej lub których aktywność może być hamowana przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do jednakowego zahamowania agregacji płytek krwi.⁵

Efekty farmakodynamiczne

Stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę prowadzi do szybkiego i znaczącego zahamowania indukowanej przez ADP agregacji płytek krwi. Efekt ten jest obserwowalny już od pierwszego dnia terapii. W trakcie kontynuacji leczenia działanie przeciwpłytkowe stopniowo narasta, osiągając stan równowagi między 3 a 7 dniem terapii. W stanie równowagi dynamicznej średni poziom hamowania agregacji płytek po dawce 75 mg na dobę wynosi między 40% a 60%.⁶

Po zaprzestaniu leczenia klopidogrelem parametry agregacji płytek oraz czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych. Proces ten zazwyczaj trwa około 5 dni.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil bezpieczeństwa i skuteczność terapeutyczna klopidogrelu zostały poddane szczegółowej ocenie w siedmiu badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Łącznie w badaniach tych wzięło udział ponad 100 000 pacjentów. Do najważniejszych należały:⁸

• Badanie CAPRIE – porównujące klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• Badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A – porównujące klopidogrel z placebo, przy czym oba produkty lecznicze podawano w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem⁹

Badanie CAPRIE – prewencja zdarzeń zakrzepowych w miażdżycy

Badanie CAPRIE objęło 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu miażdżycy, manifestującą się jako jeden z trzech stanów klinicznych:¹⁰

• Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI – myocardial infarction) – zdefiniowany jako zdarzenie występujące w okresie krótszym niż 35 dni przed włączeniem do badania
• Świeży udar niedokrwienny – diagnozowany między 7 dniem a 6 miesiącami przed rekrutacją
• Rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD – peripheral arterial disease)

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do dwóch grup terapeutycznych:¹¹

• Grupa otrzymująca klopidogrel w dawce 75 mg na dobę
• Grupa otrzymująca ASA w dawce 325 mg na dobę

Okres obserwacji w badaniu wynosił od 1 roku do 3 lat. Warto zaznaczyć, że w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego większość uczestników otrzymywała ASA przez pierwsze dni po ostrym incydencie wieńcowym.¹²

Wyniki badania CAPRIE

Badanie CAPRIE wykazało, że klopidogrel w porównaniu z ASA znacząco zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwiennych. Złożony punkt końcowy badania obejmował: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych.¹³

W analizie wyników prowadzonej według zasady intention-to-treat (zgodnie z zaplanowanym leczeniem) zaobserwowano:¹⁴

• 939 incydentów w grupie leczonej klopidogrelem
• 1020 incydentów w grupie otrzymującej ASA

Obliczone na podstawie tych danych względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR – Relative Risk Reduction) wyniosło 8,7% [95% CI: 0,2 do 16,4] przy wartości p = 0,045. Przekładając te wyniki na korzyści kliniczne, można stwierdzić, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, do 10 dodatkowych pacjentów [CI: 0 do 20] zostało uchronionych przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia dzięki zastosowaniu klopidogrelu zamiast ASA.¹⁵

Analiza śmiertelności całkowitej, stanowiącej drugorzędowy punkt końcowy badania, nie wykazała istotnych statystycznie różnic między grupami terapeutycznymi. Śmiertelność w grupie klopidogrelu wyniosła 5,8%, a w grupie ASA 6,0%.¹⁶