Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Klopidogrel, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Agregex (75 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem danych dla szczególnych grup pacjentów oraz zależności farmakogenetycznych.¹

Wchłanianie

Klopidogrel po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu. Po zastosowaniu pojedynczej lub powtarzanych dawek 75 mg na dobę, maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu (Cmax) osiąga wartości około 2,2-2,5 ng/ml. Stężenie to jest obserwowane stosunkowo szybko, około 45 minut po podaniu doustnym. Na podstawie wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem stwierdzono, że wchłanianie substancji czynnej wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza ludzkiego, wiążąc się z nimi odwracalnie. Stopień wiązania z białkami wynosi odpowiednio 98% dla klopidogrelu i 94% dla głównego metabolitu. Istotne jest to, że wiązanie to nie ulega wysyceniu nawet w szerokim zakresie stężeń, co świadczy o dużej pojemności wiązania.³

Metabolizm

Metabolizm klopidogrelu odgrywa kluczową rolę w jego aktywacji farmakologicznej. Lek w znacznym stopniu podlega przemianom metabolicznym w wątrobie, które odbywają się poprzez dwa główne szlaki:⁴

1. Szlak estrazy – w pierwszym szlaku uczestniczą esterazy, które poprzez hydrolizę przekształcają klopidogrel do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego. Ten metabolit stanowi około 85% wszystkich krążących w osoczu metabolitów leku.⁵
2. Szlak cytochromu P450 – drugi szlak metaboliczny prowadzi do powstania aktywnego metabolitu klopidogrelu i przebiega dwuetapowo:
   • Początkowo klopidogrel jest przekształcany do metabolitu pośredniego – 2-okso-klopidogrelu
   • Następnie 2-okso-klopidogrel ulega konwersji do czynnego metabolitu – pochodnej tiolowej klopidogrelu

W procesie biotransformacji klopidogrelu do jego aktywnej formy główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, przy współudziale kilku innych enzymów z rodziny cytochromu P450, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit tiolowy, który został wyizolowany w warunkach in vitro, wykazuje szybkie i nieodwracalne wiązanie z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób ich agregację.⁶

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu, maksymalne stężenie (Cmax) aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższe niż po 4 dniach stosowania dawki podtrzymującej 75 mg. Cmax aktywnego metabolitu występuje stosunkowo szybko, po około 30-60 minutach od przyjęcia leku.⁷

Eliminacja

Eliminacja klopidogrelu i jego metabolitów zachodzi zarówno z moczem, jak i z kałem. Badania z wykorzystaniem klopidogrelu znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że w ciągu 120 godzin po podaniu doustnym, około 50% podanej dawki było wydalane z moczem, a około 46% z kałem.⁸

Parametry farmakokinetyczne dotyczące eliminacji klopidogrelu przedstawiają się następująco:

• Okres półtrwania niezmienionego klopidogrelu po podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin
• Okres półtrwania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w fazie eliminacji wynosi około 8 godzin, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu

⁹

Farmakogenetyka

Szczególnie istotnym aspektem farmakokinetyki klopidogrelu jest wpływ polimorfizmu genetycznego izoenzymu CYP2C19 na metabolizm leku. Enzym ten pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego 2-okso-klopidogrelu.¹⁰

Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie aktywnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Wyróżnia się następujące warianty alleliczne, determinujące zdolność metaboliczną:¹¹

• Allel CYP2C19*1 – odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi (szybki metabolizm)
• Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – są nieczynne i odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu:
  • U osób rasy białej stanowią około 85% przypadków słabego metabolizmu
  • U osób rasy żółtej stanowią około 99% przypadków słabego metabolizmu
• Inne rzadsze allele związane z obniżonym metabolizmem – CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8

¹²

Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa nieczynne allele. Częstość występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wynosi około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej.¹³

Badania zależności farmakogenetycznych

Przeprowadzono badanie metodą grup naprzemiennych z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 osób z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, szybki, pośredni i słaby). Oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy zastosowaniu dwóch schematów dawkowania:¹⁴

1. 300 mg (dawka nasycająca) a następnie 75 mg na dobę
2. 600 mg (dawka nasycająca) a następnie 150 mg na dobę

Każdy schemat był stosowany przez 5 dni, do osiągnięcia stanu równowagi. Wyniki badania wykazały:

• Brak istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średnim hamowaniu agregacji płytek (IPA – Inhibition Of Platelet Aggregation) między osobami z bardzo szybkim, szybkim i średnim metabolizmem¹⁵
• U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była znacząco zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z ekstensywnym (szybkim) metabolizmem¹⁶
• Przy schemacie 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe u osób ze słabym metabolizmem było osłabione:
  • Średnia IPA (5 μM ADP) wynosiła 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5)
  • Dla porównania, IPA u osób z ekstensywnym metabolizmem wynosiła 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5)
  • U osób ze średnim metabolizmem IPA wynosiła 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5)

¹⁷

• Przy schemacie 600 mg/150 mg u osób ze słabym metabolizmem:
  • Ekspozycja na czynny metabolit była większa niż przy schemacie 300 mg/75 mg
  • IPA wynosiło 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), co było wyższe niż u osób ze słabym metabolizmem stosujących schemat 300 mg/75 mg
  • Wartości IPA były podobne do uzyskanych w innych grupach metabolizmu CYP2C19 stosujących schemat 300 mg/75 mg

¹⁸

Należy podkreślić, że w wyniku badań klinicznych nie ustalono jeszcze odpowiedniego schematu dawkowania dla pacjentów ze słabym metabolizmem.¹⁹

Meta-analiza obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi potwierdziła, że:²⁰

• Ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z szybkim metabolizmem
• Hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było również zmniejszone, z różnicą w IPA wynoszącą odpowiednio 5,9% i 21,4% dla metabolizmu średniego i słabego w porównaniu z szybkim metabolizmem

²¹

Wpływ genotypu na wyniki kliniczne

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowanych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania:²²

• CURE (n=2721)
• CHARISMA (n=2428)
• CLARITY-TIMI 28 (n=227)
• TRITON-TIMI 38 (n=1477)
• ACTIVE-A (n=601)
• Liczne opublikowane badania kohortowe

Wyniki tych badań nie były jednoznaczne:²³

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z szybkim metabolizmem
• W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z szybkim metabolizmem
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń w zależności od typu metabolizmu

Należy zaznaczyć, że żadna z tych analiz nie miała odpowiednio dużej liczebności badanej grupy, aby wykryć różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.²⁴

Szczególne grupy pacjentów

Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie jest w pełni poznana w szczególnych populacjach pacjentów. Dostępne są jednak dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na działanie leku.²⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) otrzymujących wielokrotne dawki 75 mg klopidogrelu na dobę zaobserwowano:²⁶

• Zmniejszenie hamowania indukowanej przez ADP agregacji płytek o 25% w porównaniu ze zdrowymi osobami
• Przedłużenie czasu krwawienia podobne do obserwowanego u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę
• Dobrą kliniczną tolerancję leku u wszystkich pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, którzy otrzymywali wielokrotne dawki doustne 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni, zaobserwowano:²⁷

• Zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek porównywalne do reakcji u zdrowych osób
• Średnie wydłużenie czasu krwawienia podobne do obserwowanego u zdrowych osób

Wpływ rasy

Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 odpowiedzialnych za średni lub słaby metabolizm różni się w poszczególnych rasach i grupach etnicznych. Ze względu na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie, nie można jednoznacznie określić wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne leczenia klopidogrelem w populacji żółtej.²⁸