Właściwości farmakokinetyczne leku Adoben

Tapentadol, substancja czynna produktu leczniczego Adoben w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego właściwości terapeutyczne oraz sposób dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tapentadolu.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tabletek o przedłużonym uwalnianiu Adoben, tapentadol wykazuje biodostępność bezwzględną na poziomie około 32% (przy podaniu na czczo). Ta stosunkowo niska wartość wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia, któremu podlega substancja. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się zazwyczaj po 3-6 godzinach od przyjęcia leku.²

Ważną cechą farmakokinetyki tapentadolu jest liniowość jego parametrów w zakresie dawek terapeutycznych. Przy zwiększaniu dawki tapentadolu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu obserwuje się proporcjonalny wzrost wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).³

Podczas wielokrotnego podawania tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (badania z zastosowaniem dawek 86 mg i 172 mg) zaobserwowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Akumulacja wynika zarówno z przerw między dawkami, jak i z obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu. Stan stacjonarny (steady-state) stężenia tapentadolu w surowicy jest osiągany drugiego dnia terapii.⁴

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Pokarm ma minimalny wpływ na parametry farmakokinetyczne tapentadolu. Po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu z bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniem zaobserwowano niewielkie zwiększenie wartości AUC (o 8%) i Cmax (o 18%). Różnice te nie mają jednak znaczenia klinicznego, gdyż mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu. Z tego względu produkt leczniczy Adoben w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu może być stosowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) tapentadolu wynosi 540 ± 98 l, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Istotną cechą tapentadolu jest niski stopień wiązania z białkami surowicy, wynoszący około 20%. Ta właściwość zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem z miejsc wiązania z białkami.⁶

Metabolizm

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka – około 97% leku macierzystego ulega przemianie metabolicznej. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym i powstawanie glukuronidów.⁷

Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej (55% jako glukuronid i 15% jako siarczan tapentadolu). Enzymem katalizującym głównie reakcję glukuronidacji jest UDP-glukuronylotransferaza (UGT), szczególnie jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.⁸

Zaledwie 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Poza sprzęganiem, tapentadol jest metabolizowany również do:

• N-desmetylotapentadolu (13%) – reakcja katalizowana przez CYP2C9 i CYP2C19
• hydroksytapentadolu (2%) – reakcja katalizowana przez CYP2D6

Powstałe metabolity następnie podlegają reakcji sprzęgania. Metabolizm tapentadolu zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie niż proces glukuronidacji.⁹

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, żaden z metabolitów tapentadolu nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym leku. Aktywność farmakologiczna jest związana wyłącznie z substancją macierzystą.¹⁰

Eliminacja

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania wynosi przeciętnie 5-6 godzin po zastosowaniu doustnym.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych z udziałem osób w podeszłym wieku (65-78 lat) i młodych dorosłych (19-43 lat) zaobserwowano podobną średnią ekspozycję (AUC) na tapentadol w obu grupach. Jedyną istotną różnicą było mniejsze o 16% maksymalne stężenie leku (Cmax) u osób w podeszłym wieku w porównaniu z grupą młodych dorosłych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Parametry farmakokinetyczne tapentadolu (AUC i Cmax) w badaniach klinicznych były podobne u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia). Odwrotną zależność zaobserwowano dla O-glukuronidu tapentadolu, którego ekspozycja (AUC) zwiększała się wraz z nasileniem niewydolności nerek. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek, wartości AUC O-glukuronidu tapentadolu były większe:

• 1,5 raza – u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• 2,5 raza – u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 5,5 raza – u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występuje zwiększona ekspozycja na tapentadol i wyższe stężenia leku w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. Stopień tych zmian jest proporcjonalny do nasilenia zaburzeń:

Ponadto u osób z bardziej nasilonym zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano mniejszy udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie w niewielkim stopniu na drodze utleniania. Glukuronidacja jest procesem o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet podczas choroby. Ponadto, stężenia terapeutyczne leków są zwykle znacznie mniejsze niż stężenia potencjalnie hamujące proces glukuronidacji, dlatego ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji na tej drodze jest niskie.¹⁵

W badaniach farmakokinetycznych analizowano wpływ różnych substancji czynnych na glukuronidację tapentadolu:

• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – zwiększenie stężenia tapentadolu o 17%
• Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – zwiększenie stężenia tapentadolu o 57%
• Paracetamol – brak klinicznie istotnego wpływu
• Kwas acetylosalicylowy – brak klinicznie istotnego wpływu

Ogólnie, nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na stężenie tapentadolu w surowicy podczas tych badań.¹⁶

Przeprowadzono również badania interakcji tapentadolu z metoklopramidem oraz omeprazolem w celu oceny możliwego wpływu tych substancji na wchłanianie tapentadolu. Badania te również nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na stężenia tapentadolu w surowicy.¹⁷

W badaniach in vitro nie wykazano potencjału tapentadolu do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450. Z tego względu wystąpienie klinicznie istotnych interakcji za pośrednictwem układu cytochromu P450 jest mało prawdopodobne.¹⁸

Ze względu na niski stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza (około 20%), prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakokinetycznych lek-lek w mechanizmie wypierania z miejsc wiązań z białkami jest niewielkie.¹⁹