Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna leku Adimuplan, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo przebadane u osób zdrowych oraz pacjentów z cukrzycą typu 2. Zrozumienie tych parametrów ma kluczowe znaczenie dla optymalnego dawkowania i skutecznej terapii.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawki 100 mg sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Szczytowe stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny obejmują średnie osoczowe AUC wynoszące 8,52 µM•hr oraz wartość Cmax na poziomie 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na efektywne wchłanianie substancji czynnej.²

Istotną zaletą sytagliptyny jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków lub razem z jedzeniem, bez konieczności modyfikacji schematu dawkowania.³

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny wykazują specyficzną zależność od dawki. Wartość AUC zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku, natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C24h był mniejszy.⁴

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi jedynie 38%.⁵

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku. Substancja czynna jest głównie wydalana z moczem w postaci niezmienionej, co stanowi około 79% podanej dawki. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów.⁶

Stwierdzono występowanie sześciu metabolitów sytagliptyny, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i nie wykazują działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 z współudziałem CYP2C8.⁷

Istotną cechą sytagliptyny jest brak inhibicji głównych izoenzymów cytochromu P450. Badania in vitro potwierdziły, że sytagliptyna nie hamuje izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 oraz 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co znacznie zmniejsza ryzyko potencjalnych interakcji lekowych na poziomie układu cytochromu P450.⁸

Wydalanie

Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, niemal całkowita ilość podanej dawki (100%) jest wydalana w ciągu tygodnia – 13% dawki radioaktywnej jest wydalane z kałem, natomiast aż 87% z moczem.⁹

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym w dawce 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywny proces wydalania.¹⁰

Eliminacja sytagliptyny przez nerki odbywa się głównie z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji nerkowej, chociaż znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało w pełni ustalone.¹¹

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Warto zauważyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje, że ten mechanizm może mieć mniejsze znaczenie w eliminacji leku.¹²

Istotne jest, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu zależnego od OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteiny p (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniach klinicznych stwierdzono jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę główną drogę eliminacji sytagliptyny przez nerki, zaburzenia czynności tego narządu mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych.¹⁴

Wyniki badań wykazały następujący wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 15
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,6-krotnie<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 16
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 2-krotnie<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 17
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 4-krotnie<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 18

Podczas hemodializy sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym – około 13,5% dawki usuwane jest w ciągu 3-4 godzin hemodializy (rozpoczętej po 4 godzinach od podania leku).¹⁹

Na podstawie tych danych opracowano zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ obserwowane zwiększenie AUC nie jest klinicznie znaczące²⁰
• U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 21

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.²²

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na fakt, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>23}

Osoby w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Zwiększenie to nie jest uważane za klinicznie istotne, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na wiek.²⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, którym podawano dawkę pojedynczą wynoszącą 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu w tej grupie pacjentów (skorygowana względem dawki) była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁵

Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamiczną) między dawką 50 mg a 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Adimuplan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 26

Inne cechy charakterystyczne pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i II badań stwierdzono, że cechy takie jak płeć, rasa lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te czynniki.²⁷