Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Adimuplan 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Adimuplan

Sytagliptyna, substancja czynna zawarta w leku Adimuplan, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Badania te obejmowały analizę potencjalnej toksyczności narządowej, wpływu na reprodukcję oraz ocenę właściwości genotoksycznych i rakotwórczych.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki u gryzoni przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia stosowany u ludzi. Co istotne, w przypadku ekspozycji 19-krotnie przekraczającej dawki terapeutyczne u ludzi nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów na te narządy.²

Przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów, jednakże efektu tego nie stwierdzono w 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym w porównaniu do dawek stosowanych u ludzi. Znaczenie tych obserwacji w kontekście stosowania u ludzi pozostaje nieznane.³

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż w warunkach klinicznych zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – wskazujące na zaburzenia oddechowe⁴
• Ślinienie się – mogące świadczyć o podrażnieniu błon śluzowych⁵
• Pieniste wymioty – świadczące o zaburzeniach żołądkowo-jelitowych⁶
• Ataksja i drżenie – sugerujące wpływ na układ nerwowy⁷
• Ograniczenie aktywności i zgarbiona postawa – mogące wskazywać na ogólne pogorszenie stanu zdrowia⁸

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych zaobserwowano nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie ekspozycję u ludzi. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym dawki stosowane w warunkach klinicznych, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa.⁹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co jest istotnym wskaźnikiem bezpieczeństwa substancji.¹⁰

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy. Jednakże u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie u ludzi.¹¹

Badania wykazały korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.¹²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania toksykologiczne oceniające wpływ sytagliptyny na rozrodczość i rozwój nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów w przypadku podawania substancji przed kryciem i w trakcie krycia.¹³

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych, co wskazuje na bezpieczeństwo substancji w kontekście rozwoju potomstwa.¹⁴

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie u ludzi.¹⁵

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹⁶

Warto odnotować, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1, co może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁷

Dane przedkliniczne w kontekście bezpieczeństwa klinicznego

Całość dostępnych danych przedklinicznych wskazuje na dobry profil bezpieczeństwa sytagliptyny w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Obserwowane w badaniach przedklinicznych działania niepożądane występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje ograniczoną istotność tych obserwacji w kontekście klinicznego stosowania leku Adimuplan. Szeroki margines bezpieczeństwa między dawkami wywołującymi efekty toksyczne u zwierząt a dawkami terapeutycznymi u ludzi daje dodatkową pewność co do bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w leczeniu cukrzycy typu 2.¹⁸