Właściwości farmakodynamiczne leku Adimuplan

Lek Adimuplan, zawierający jako substancję czynną sytagliptynę (w postaci chlorowodorku jednowodnego), należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4), stosowanych w leczeniu cukrzycy, sklasyfikowanych kodem ATC: A10BH01. Dostępny jest w trzech dawkach: 25 mg, 50 mg oraz 100 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących określanych jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas terapii tym produktem wynika z pośredniczenia w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów inkretynowych.²

Rola hormonów inkretynowych w regulacji glikemii

Hormony inkretynowe, do których zaliczamy glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są uwalniane w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie znacząco wzrasta w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią istotny element endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.³

Wpływ na wydzielanie insuliny i glukagonu

W warunkach prawidłowego lub podwyższonego stężenia glukozy we krwi, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny oraz jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie przy użyciu GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta oraz stymuluje biosyntezę i uwalnianie insuliny. Podwyższone stężenie insuliny z kolei nasila wychwyt glukozy przez tkanki.⁴

Dodatkowo, GLP-1 wykazuje zdolność do zmniejszania wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki. Obniżenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym wzroście stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia produkcji glukozy w wątrobie, co skutkuje zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi.⁵

Glukozależny mechanizm działania

Istotną cechą działania hormonów GLP-1 i GIP jest ich zależność od stężenia glukozy. Oznacza to, że przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się stymulacji uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Natomiast wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych, pobudzenie uwalniania insuliny przez oba hormony inkretynowe ulega nasileniu. Co ważne, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonowej w przypadku wystąpienia hipoglikemii.⁶

Rola enzymu DPP-4 i działanie sytagliptyny

Aktywność hormonów inkretynowych GLP-1 i GIP jest naturalnie ograniczana przez enzym dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4), który odpowiada za ich szybką hydrolizę, prowadzącą do powstania nieaktywnych metabolitów. Sytagliptyna, jako inhibitor DPP-4, zapobiega hydrolizie inkretyn, zwiększając tym samym stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi.⁷

Dzięki zwiększeniu stężenia aktywnych inkretyn, sytagliptyna wzmaga uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany w stężeniach insuliny i glukagonu prowadzą do obniżenia wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz redukcji stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku.⁸

Różnice w porównaniu do pochodnych sulfonylomocznika

Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny istotnie różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie stymulują wydzielanie insuliny również przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych. W przeciwieństwie do nich, sytagliptyna działa w sposób glukozależny, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii.⁹

Selektywność działania

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4. Jest silnym inhibitorem tego enzymu, natomiast nie hamuje aktywności blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 i DPP-9 w stężeniach stosowanych terapeutycznie.¹⁰ Ta selektywność ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa terapii, ponieważ hamowanie pokrewnych enzymów mogłoby potencjalnie prowadzić do działań niepożądanych.