Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Milrinon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania milrinonu

Milrinon, substancja czynna preparatów Asicor i Milrinone Zentiva, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych i innych analiz dotyczących milrinonu.^{1 2}

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym milrinonu wyznaczono wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji), które wynoszą u myszy 137 mg/kg masy ciała dla samców i 170 mg/kg masy ciała dla samic. U szczurów wartości LD50 były zróżnicowane pod względem płci i wynosiły 91 mg/kg masy ciała dla samców oraz 153 mg/kg masy ciała dla samic.^{3 4}

Po dożylnym podaniu milrinonu królikom obserwowano charakterystyczne zmiany patologiczne w sercu, w tym ogniskowe krwotoki w nasierdziu i wsierdziu oraz ogniska włóknienia w mięśniu sercowym. Zmiany te były szczególnie nasilone w obszarze mięśnia brodawkowatego i warstwach sąsiadujących z wsierdziem.^{5 6}

Toksyczność podostra

Badania toksyczności podostrej przeprowadzono na szczurach i psach. U psów we wszystkich badanych grupach wystąpiły krwotoki we wsierdziu oraz włóknienie mięśnia sercowego. Zmiany te obserwowano zarówno po podaniu dawki kumulacyjnej, jak i dawek podzielonych milrinonu w ilościach nieznacznie przekraczających dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi.^{7 8}

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej milrinon podawano szczurom, psom i małpom zarówno drogą doustną, jak i dożylną. Stosowano dawki terapeutyczne lub nieznacznie przekraczające dawki terapeutyczne. W wyniku podania leku obserwowano zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym, włóknienie oraz krwotoki podwsierdziowe. Zmiany te były szczególnie widoczne w okolicy mięśni brodawkowatych lewej komory.^{9 10}

Warto zauważyć, że uszkodzenia naczyń wieńcowych z obrzękiem okołotętniczym i odczynem zapalnym obserwowano wyłącznie u psów, nie odnotowano tego typu zmian u innych badanych gatunków zwierząt.^{11 12}

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania potencjalnie rakotwórczego milrinonu. U szczurów obserwowano jednak krwotoki wsierdziowe oraz martwicę i włóknienie mięśnia sercowego. U myszy przy największych dawkach wykryto zmiany degeneracyjne i włóknienie w mięśniu sercowym. Dodatkowo w żołądkach myszy stwierdzono martwicę i wrzody.^{13 14}

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności milrinonu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wszystkie wykonane testy dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak potencjału mutagennego tej substancji.^{15 16}

Wpływ na płodność i rozród

Milrinon w dawkach doustnych do 40 razy większych od przeciętnej dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczurów.^{17 18}

Badania nad toksycznym wpływem na rozród przeprowadzone u szczurów i królików nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne milrinonu. W badaniach tych stosowano dawki do 10 razy większe od zwykle stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi przy podaniu doustnym oraz 2,5 razy większe przy podaniu dożylnym.^{19 20}

W trójpokoleniowym badaniu (pokolenie P, F1, F2) przeprowadzonym na szczurach, którym podawano milrinon drogą doustną, nie wykazano wpływu na rozwój zwierząt i ich zdolności reprodukcyjne. Brak wpływu dotyczył zarówno matek, jak i potomstwa, nawet przy zastosowaniu największej dawki (40 razy większej od zwykle stosowanej dawki terapeutycznej u ludzi).^{21 22}

Przenikanie przez łożysko

Przeprowadzono badania na ciężarnych małpach, którym dożylnie podawano milrinon w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Wyniki wykazały, że milrinon przenika przez łożysko do płodu. Stosunek stężenia w surowicy matczynej do stężenia w surowicy płodowej wynosił 4:1, co wskazuje na częściową barierę łożyskową ograniczającą ekspozycję płodu na lek.^{23 24}

Wpływ na młode zwierzęta

Przeprowadzono specjalistyczne badanie przedkliniczne mające na celu wyjaśnienie działania rozszerzającego przewód tętniczy przez inhibitory fosfodiesterazy typu 3 (PDE3), do których należy milrinon. Badanie przeprowadzono na młodych szczurach urodzonych w terminie oraz oceniano różnice w działaniu leku u dojrzałych i niedojrzałych płodów szczurzych.^{25 26}

Pourodzeniowe rozszerzanie przewodu tętniczego przez milrinon badano stosując trzy różne dawki: 10, 1 i 0,1 mg/kg masy ciała. Dodatkowo oceniano rozszerzający wpływ milrinonu na płodowy przewód tętniczy, który został wcześniej zwężony działaniem indometacyny. W tym celu równocześnie podawano milrinon (w dawkach 10, 1 i 0,1 mg/kg masy ciała) oraz indometacynę (10 mg/kg masy ciała) ciężarnym samicom szczura w dwóch różnych okresach ciąży: w 21. dniu (płód dojrzały) oraz w 19. dniu (płód niedojrzały).^{27 28}

Wyniki badania in vivo wykazały, że milrinon powoduje zależne od dawki rozszerzenie zwężonego przewodu tętniczego u płodów szczurzych oraz u młodych szczurów po urodzeniu. Zaobserwowano, że działanie rozszerzające było silniejsze w przypadku wstrzyknięcia leku bezpośrednio po porodzie w porównaniu do podania 1 godzinę po porodzie. Dodatkowo badanie wykazało, że niedojrzały przewód tętniczy wykazuje większą wrażliwość na działanie milrinonu niż przewód dojrzały.^{29 30}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania milrinonu wskazują na potencjalne ryzyko kardiotoksyczności przy dawkach przekraczających dawki terapeutyczne. Szczególną uwagę należy zwrócić na zmiany w mięśniu sercowym obserwowane u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Niemniej jednak milrinon nie wykazywał działania rakotwórczego, mutagennego ani teratogennego w przeprowadzonych badaniach przedklinicznych.^{31 32}

Badania na młodych zwierzętach podkreślają znaczenie właściwego stosowania milrinonu u noworodków i niemowląt ze względu na potencjalne działanie rozszerzające przewód tętniczy, co zostało wykazane w badaniach na niedojrzałych i dojrzałych płodach szczurzych.^{33 34}