Właściwości farmakokinetyczne
Milrinon

Właściwości farmakokinetyczne milrinonu

Milrinon jest substancją czynną o unikalnym profilu farmakokinetycznym stosowaną w leczeniu niewydolności serca. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tej substancji, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach wiekowych pacjentów oraz w zależności od stanu klinicznego.^{1 2}

Wchłanianie i dystrybucja

Milrinon po podaniu dożylnym pacjentom z niewydolnością serca charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 0,38-0,45 l/kg masy ciała. W badaniach in vitro dotyczących wiązania z białkami wykazano, że przy terapeutycznie istotnych stężeniach w osoczu (70-400 ng/ml), 70-91% milrinonu występuje w postaci związanej z białkami. Dokładny stopień wiązania z białkami może się różnić w zależności od zastosowanej metody oznaczania.^{3 4}

Po upływie sześciu do dwunastu godzin utrzymywania ciągłej infuzji z szybkością 0,50 μg/kg mc./min, osoczowe stężenie milrinonu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów wynosi około 200 ng/ml.^{5 6}

W zależności od schematu dawkowania, parametry farmakokinetyczne milrinonu mogą się różnić. Po podaniu dożylnym pacjentom z niewydolnością serca od 0,20 μg/kg mc. do 0,7 μg/kg mc./min, objętość dystrybucji substancji wynosiła około 0,45 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji 2,4 godziny, a klirens 0,14 l/kg mc./godz. Istotnym jest fakt, że parametry farmakokinetyczne nie są zależne od dawki, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) wykazuje istotną zależność od podanej dawki.^{7 8}

Metabolizm i eliminacja

Milrinon u ludzi wydalany jest głównie z moczem. Najważniejsze produkty wydalania to milrinon (83%) i jego metabolit w postaci O-glukuronianu (12%). Wydalanie nerkowe odbywa się szybko u zdrowych osobników – około 60% dawki przechodzi do moczu w ciągu dwóch godzin od podania i około 90% w ciągu ośmiu godzin. Średni klirens nerkowy milrinonu podawanego dożylnie wynosi około 0,3 l/min, co wskazuje na aktywny proces wydalania substancji.^{9 10}

U pacjentów z niewydolnością serca, klirens i okres półtrwania są przedłużone w porównaniu ze zdrowymi osobami, co jest związane z zaburzeniem czynności nerek. Dane pochodzące od pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco wydłużony w tych przypadkach.^{11 12}

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka milrinonu u dzieci i młodzieży charakteryzuje się istotnymi różnicami w porównaniu z populacją osób dorosłych. Milrinon jest szybciej eliminowany z organizmu dzieci niż dorosłych, przy czym występuje wyraźna zależność klirensu od wieku.^{13 14}

Niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż starsze dzieci, a klirens u noworodków, zwłaszcza przedwcześnie urodzonych, jest jeszcze niższy. Obserwuje się następującą gradację wartości klirensu:

• Wcześniaki: około 0,64 ml/kg mc./min
• Noworodki: około 1,64 ml/kg mc./min
• Niemowlęta: 3,4 do 3,8 ml/kg mc./min
• Dzieci: 5,9 do 6,7 ml/kg mc./min

^{15 16}

Konsekwencją szybszego klirensu u dzieci w porównaniu do dorosłych są niższe stężenia osoczowe milrinonu w stanie stacjonarnym. U dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek stężenie milrinonu w stanie stacjonarnym po 6-12 godzinach ciągłej infuzji z szybkością 0,5 do 0,75 μg/kg mc./min wynosi około 100-300 ng/ml, w porównaniu do ok. 200 ng/ml u dorosłych.^{17 18}

Objętość dystrybucji milrinonu u dzieci po operacji kardiochirurgicznej na otwartym sercu wynosi od 0,35 do 0,9 l/kg masy ciała, bez istotnych różnic pomiędzy poszczególnymi grupami wiekowymi. U wcześniaków po infuzji dożylnej z szybkością 0,5 μg/kg mc./min, zastosowanej w celu zapobiegania systemowemu wypływowi krwi po urodzeniu, objętość dystrybucji wynosi około 0,5 l/kg mc.^{19 20}

Różnice w parametrach farmakokinetycznych przekładają się również na okres półtrwania milrinonu w fazie eliminacji, który wynosi:

• Wcześniaki: średnio około 10 godzin
• Niemowlęta i dzieci: od 2 do 4 godzin

^{21 22}

Z uwagi na różnice farmakokinetyczne, optymalna dawka milrinonu dla dzieci i młodzieży niezbędna do uzyskania stężenia w osoczu powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności jest większa niż dla dorosłych. Natomiast dla wcześniaków optymalna dawka jest mniejsza niż dla starszych dzieci.^{23 24}

Wpływ przetrwałego przewodu tętniczego

Milrinon jest eliminowany na drodze wydalania nerkowego, a jego objętość dystrybucji jest ograniczona do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Dane te wskazują, że nadmiar płynów oraz zmiany hemodynamiczne związane z przetrwałym przewodem tętniczym mogą mieć istotny wpływ na dystrybucję i wydalanie milrinonu.^{25 26}

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych milrinonu