Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aprepitant

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania aprepitantu

Aprepitant, jako substancja czynna produktów leczniczych takich jak Aprepitant Accord, Aprepitant Aurovitas, Aprepitant Sandoz, Aprepitant Stada, Aprepitant Teva i Aprepitant Viatris, został poddany szerokiej ocenie w badaniach przedklinicznych w celu określenia jego bezpieczeństwa stosowania. Kompleksowe badania obejmowały analizę toksyczności po podaniu pojedynczej dawki i po podaniu wielokrotnym, ocenę potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.^{1 2}

Wyniki podstawowych badań toksykologicznych

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne, oceniające toksyczność po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki aprepitantu, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jednakże istotną obserwacją jest fakt, że ekspozycja układowa na aprepitant u gryzoni w tych badaniach była podobna lub nawet mniejsza niż ekspozycja występująca u pacjentów stosujących dawki terapeutyczne 125 mg/80 mg.^{3 4}

Badania genotoksyczności nie wykazały potencjału aprepitantu do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego, a badania dotyczące rakotwórczości nie potwierdziły zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów związanego ze stosowaniem tej substancji.⁵

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach nad reprodukcją, przy ekspozycji odpowiadającej tej u ludzi, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu aprepitantu. Należy jednak podkreślić, że na podstawie obserwacji zwierząt z taką ekspozycją nie można jednoznacznie określić ryzyka stosowania tej substancji u ludzi.^{6 7}

Badania toksyczności u młodych szczurów

Szczególnie istotne są wyniki badań toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach w okresie od 10. do 63. dnia po urodzeniu. W tych badaniach zaobserwowano, że aprepitant podawany samicom w dawce od 250 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę powodował przedwczesne otwarcie pochwy. U samców dawka od 10 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę prowadziła do opóźnienia w separacji napletka.^{8 9}

Pomimo tych obserwacji, nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Co więcej, badania nie wykazały zależnego od leczenia wpływu na:

• kojarzenie się zwierząt w pary
• płodność
• przeżywalność zarodków/płodów
• zmiany patologiczne w narządach rozrodczych

¹⁰

Badania toksyczności u młodych psów

W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych psach w okresie od 14. do 42. dnia po urodzeniu stwierdzono następujące zmiany:

• u samców otrzymujących dawkę 6 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga
• u samic przy dawkach od 4 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiło:
  • zwiększenie masy macicy
  • przerost macicy i szyjki macicy
  • obrzęk tkanek pochwy

^{11 12}

Podobnie jak w przypadku badań na szczurach, również dla psów nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu. Warto podkreślić, że w przypadku leczenia krótkotrwałego, zgodnego z zalecanym schematem dawkowania, jest mało prawdopodobne, aby powyższe obserwacje miały istotne znaczenie kliniczne.^{13 14}

Interpretacja kliniczna danych przedklinicznych

Na podstawie całości danych przedklinicznych można stwierdzić, że aprepitant nie wykazuje szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Obserwowane zmiany w badaniach na młodych zwierzętach, związane głównie z układem rozrodczym, nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy krótkotrwałym leczeniu zgodnym z rekomendowanym schematem dawkowania.¹⁵

Należy jednak podkreślić pewne ograniczenia tych badań, zwłaszcza w kontekście ekspozycji układowej u gryzoni, która była podobna lub nawet niższa niż obserwowana u pacjentów stosujących aprepitant w dawkach terapeutycznych. W związku z tym, ekstrapolacja wyników badań na zwierzętach na ludzi wymaga ostrożności, szczególnie w przypadku długotrwałego podawania leku.¹⁶