Właściwości farmakodynamiczne
Aprepitant

Mechanizm działania aprepitantu

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P. Pod względem klasyfikacji ATC należy do grupy leków przeciwwymiotnych i przeciw nudnościom, oznaczonej kodem A04AD12. Jego działanie opiera się na blokowaniu specyficznych receptorów NK1, które odgrywają kluczową rolę w patofizjologii wymiotów indukowanych chemioterapią.¹²

Mechanizm receptorowy i działanie przeciwwymiotne

Badania przeprowadzone z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z użyciem wysoce swoistego znacznika wiążącego się z receptorem NK1 wykazały, że aprepitant skutecznie przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia w osoczu. Przewiduje się, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach standardowego stosowania leku, powodują zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu, co zapewnia skuteczne działanie przeciwwymiotne.³

Skuteczność kliniczna w badaniach

Skuteczność w zapobieganiu wymiotom po chemioterapii wysokiego ryzyka u dorosłych

Skuteczność aprepitantu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po chemioterapii wysokiego ryzyka (HEC) oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą obejmujących łącznie 1094 dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą cisplatynę w dawce ≥70 mg/m² pc. W badaniach tych porównano 3-dniowy schemat leczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i 4. dniu).⁴

Skuteczność leczenia oceniano na podstawie złożonego parametru – odpowiedź całkowita (definiowana jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wyniki określono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.⁵

Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności aprepitantu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zapobieganiu wymiotom po chemioterapii wysokiego ryzyka:

⁶

Analiza przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że czas do wystąpienia pierwszych wymiotów był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej aprepitant w porównaniu z grupą otrzymującą standardowe leczenie. Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z dwóch pojedynczych badań.⁷

Istotne jest również to, że skuteczność aprepitantu utrzymywała się podczas kolejnych cykli chemioterapii. W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 dorosłych pacjentów kontynuowało leczenie przez okres do pięciu kolejnych cykli chemioterapii, a skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała we wszystkich cyklach.⁸

Skuteczność w zapobieganiu wymiotom po chemioterapii umiarkowanego ryzyka u dorosłych

Skuteczność aprepitantu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po chemioterapii umiarkowanego ryzyka oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą obejmującym 866 dorosłych pacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) otrzymujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid w dawce 750-1500 mg/m² pc. lub cyklofosfamid w dawce 500-1500 mg/m² pc. i doksorubicynę (≤ 60 mg/m² pc.) lub epirubicynę (≤ 100 mg/m² pc.). W badaniu tym porównano aprepitant w połączeniu ze schematem leczenia ondansetron/deksametazon ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).⁹

Wyniki badania wykazały istotnie większą skuteczność aprepitantu w porównaniu ze standardowym leczeniem w zapobieganiu wymiotom po chemioterapii umiarkowanego ryzyka, co przedstawia poniższa tabela:

¹⁰

Podobnie jak w przypadku chemioterapii wysokiego ryzyka, skuteczność aprepitantu utrzymywała się w kolejnych cyklach chemioterapii. W tym samym badaniu klinicznym 744 dorosłych pacjentów kontynuowało leczenie przez okres do trzech kolejnych cykli, a skuteczność działania aprepitantu wyraźnie się utrzymywała we wszystkich cyklach.¹¹

Dodatkowe badanie w chemioterapii umiarkowanego ryzyka

W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, prowadzonym na grupach równoległych, porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniem standardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapii zawierającej różne leki o umiarkowanym ryzyku wymiotów, w tym: oksaliplatynę, karboplatynę, epirubicynę, idarubicynę, ifosfamid, irynotekan, daunorubicynę, doksorubicynę, cyklofosfamid podawany dożylnie (<1500 mg/m² pc.) lub cytarabinę podawaną dożylnie (>1 g/m² pc.).¹²

Aprepitant stosowano u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu różnych typów nowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21% nowotwory przewodu pokarmowego (w tym rak okrężnicy i odbytnicy), 13% nowotwory płuc i 6% nowotwory ginekologiczne.¹³

Wyniki badania wykazały, że schemat z aprepitantem był znacząco skuteczniejszy niż leczenie standardowe w zapobieganiu wymiotom, co przedstawia poniższa tabela:

¹⁴

Co ciekawe, korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego z zastosowaniem aprepitantu obserwowana w pełnej populacji badania związana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas stosowania standardowego schematu leczenia, na przykład u kobiet. Całkowitą odpowiedź na leczenie zawierające aprepitant i leczenie standardowe uzyskano odpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320 (50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn.¹⁵

Skuteczność aprepitantu u dzieci i młodzieży

Skuteczność aprepitantu u dzieci i młodzieży oceniano w badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, z udziałem 302 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów.¹⁶

Schemat dawkowania u dzieci i młodzieży

Schemat leczenia aprepitantem był dostosowany do wieku pacjentów:

• U młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=47) podawano kapsułki aprepitantu 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu¹⁷
• U dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=105) podawano aprepitant w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 3,0 mg/kg mc. (do 125 mg) doustnie w 1. dniu oraz 2,0 mg/kg mc. (do 80 mg) doustnie w 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu¹⁸

Dożylne podanie deksametazonu było dozwolone jako część leczenia przeciwwymiotnego u dzieci i młodzieży w obu grupach wiekowych, w zależności od decyzji lekarza. U pacjentów pediatrycznych otrzymujących aprepitant wymagano zmniejszenia dawki (50%) deksametazonu, czego nie wymagano w grupie kontrolnej. Wśród dzieci i młodzieży, 29% pacjentów leczonych aprepitantem oraz 28% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymywało deksametazon jako część schematu leczenia w 1. cyklu.¹⁹

Wyniki skuteczności u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwwymiotne aprepitantu oceniano w okresie 5 dni (120 godzin) po rozpoczęciu chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita odpowiedź w fazie opóźnionej (25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w cyklu 1.²⁰

Poniższa tabela przedstawia wyniki skuteczności aprepitantu u dzieci i młodzieży:

²¹

* Całkowita odpowiedź = brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności i niestosowanie leków „w razie potrzeby”
† p < 0,01 w porównaniu z grupą kontrolną
‡ p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną
§ Brak wymiotów = brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności
n/m = liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów uwzględnionych w danym przedziale czasowym
Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii
Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii
Faza całkowita: 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii

Analiza skuteczności w podgrupach wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej, płci, stosowania deksametazonu w celu zapobiegania wymiotom oraz ryzyka działania wymiotnego chemioterapii, stosowanie schematu z aprepitantem pozwoliło na lepsze opanowanie objawów w porównaniu z grupą kontrolną w odniesieniu do punktów końcowych całkowitej odpowiedzi.²²

Czas do wystąpienia pierwszych wymiotów był istotnie dłuższy w przypadku stosowania aprepitantu. Przypuszczalny średni czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w grupie aprepitantu wynosił 94,5 godziny w porównaniu z 26,0 godzinami w grupie kontrolnej, co pokazuje znaczną przewagę schematu zawierającego aprepitant.²³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Aprepitant jest skutecznym lekiem przeciwwymiotnym, który działa jako selektywny antagonista receptorów NK1. Jego skuteczność została udowodniona w licznych badaniach klinicznych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży poddawanych chemioterapii o wysokim oraz umiarkowanym ryzyku wymiotów. Kluczowe właściwości farmakodynamiczne aprepitantu obejmują:

• Wysokie powinowactwo do receptorów neurokininowych NK1, co pozwala na skuteczne blokowanie działania substancji P²⁴
• Zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg i wiązania się z receptorami NK1 w mózgu²⁵
• Zajęcie ponad 95% receptorów NK1 w mózgu po stosowaniu przez 3 dni²⁶
• Skuteczność zarówno w ostrej (0-24 godziny), jak i opóźnionej (25-120 godzin) fazie nudności i wymiotów po chemioterapii²⁷
• Utrzymująca się skuteczność w kolejnych cyklach chemioterapii²⁸
• Szczególną skuteczność u pacjentów ze słabą kontrolą objawów podczas stosowania standardowego schematu leczenia, zwłaszcza u kobiet²⁹

Aprepitant stanowi ważny element w schematach leczenia przeciwwymiotnego, szczególnie w skojarzeniu z antagonistami receptora 5-HT3 i deksametazonem, co pozwala na skuteczniejsze zapobieganie nudnościom i wymiotom po chemioterapii zarówno u dorosłych, jak i dzieci.