Właściwości farmakokinetyczne
Aprepitant

Właściwości farmakokinetyczne aprepitantu

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki podanej substancji.¹

Wchłanianie

Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie maksymalne stężenie aprepitantu w osoczu (Cmax) występuje po około 4 godzinach (tmax).²

Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniem o wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie 40%. To zwiększenie AUC nie jest jednak uznawane za klinicznie znamienne.³

Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie. U młodych zdrowych osób dorosłych zwiększenie AUC0-∞ było o 26% większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg, przyjmowanych po jedzeniu.⁴

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego zawierającego aprepitant w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w 2. i 3. dniu, AUC0-24godz. (średnia ± odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio 19,6 ± 2,5 μg • godz./ml oraz 21,2 ± 6,3 μg • godz./ml w 1. i 3. dniu. Cmax wynosiło odpowiednio 1,6 ± 0,36 μg/ml oraz 1,4 ± 0,22 μg/ml w 1. i 3. dniu.⁵

Dystrybucja

Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów.⁶

Metabolizm

Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje dużo metabolitów.⁷

W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają, mają słabe działanie farmakologiczne.⁸

W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem enzymu CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez enzymy CYP1A2 oraz CYP2C19.⁹

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią do stolca.¹⁰ Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu, osobom zdrowym 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.¹¹

Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi od 9 do 13 godzin.¹²

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu doustnym dawki pojedynczej 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5., AUC0-24godz. było o 21% większe w 1. dniu oraz o 36% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Cmax było o 10% większe w 1. dniu oraz o 24% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi.¹³ Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktów zawierających aprepitant u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁴

Płeć

Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg, Cmax jest o 16% większe u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu z mężczyznami, a tmax jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn.¹⁵ Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktów zawierających aprepitant w zależności od płci pacjenta.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷ Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) oraz pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.<sup data-drug="Aprepitant Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 19

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a Cmax zmniejszyło się o 32%, w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD, AUC0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax było zmniejszone o 32%.²⁰ Ze względu na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi.²¹

Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku.²²

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktów zawierających aprepitant u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.²³

Dzieci i młodzież

W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek (125/80/80 mg) młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 μg • godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniu i występowało po około 4 godzinach.²⁴

W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.) u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej 17 μg • godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów. Mediana stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) wynosiła około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowała po 5 do 7 godzinach.²⁵

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu.²⁶

Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem

Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK1. W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia leku w osoczu.²⁷ Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po zastosowaniu 3-dniowego schematu leczenia produktami zawierającymi aprepitant powodują, że ponad 95% receptorów NK1 w mózgu jest zajętych.²⁸