Interakcje
Aprepitant

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Dodatkowo wykazuje właściwości induktora CYP2C9. Podczas leczenia aprepitantem następuje zahamowanie aktywności CYP3A4, natomiast po zakończeniu terapii obserwuje się przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji. Co istotne, aprepitant prawdopodobnie nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, na co wskazuje brak interakcji z digoksyną.¹

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Hamowanie aktywności CYP3A4

Aprepitant (125 mg/80 mg), jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, może znacząco zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego schematu leczenia. Spodziewany jest natomiast mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia substratów CYP3A4 podawanych dożylnie.²

Ze względów bezpieczeństwa, aprepitantu nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może prowadzić do zwiększenia stężenia tych substancji w osoczu, co wiąże się z ryzykiem poważnych lub zagrażających życiu reakcji.³

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu z doustnymi substancjami czynnymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:⁴

• cyklosporyna
• takrolimus
• syrolimus
• ewerolimus
• alfentanyl
• diergotamina
• ergotamina
• fentanyl
• chinidyna

⁵

Wpływ na kortykosteroidy

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. W badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty dobierano dawkę deksametazonu uwzględniając jego interakcje z aprepitantem. W badaniach wykazano, że aprepitant podawany w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu (substratu CYP3A4) 2,2-krotnie zarówno w 1., jak i 5. dniu.⁶

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. W badaniach wykazano, że aprepitant podawany w dawce 125 mg w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał AUC metyloprednizolonu (substratu CYP3A4) 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.⁷

Należy zauważyć, że podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu jego AUC może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki aprepitantu, ze względu na indukcję CYP3A4 przez aprepitant. Efekt ten może być silniejszy podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie niż dożylnie.⁸

Wpływ na leki stosowane w chemioterapii

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że aprepitant podawany w schemacie 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu ani winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu.⁹

Jednak ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest znacznie większy niż na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować szczególną ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących produkty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez enzym CYP3A4.¹⁰

Po wprowadzeniu aprepitantu do obrotu zaobserwowano występowanie objawów neurotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu i ifosfamidu, co może być związane z działaniami niepożądanymi ifosfamidu.¹¹

Wpływ na leki immunosupresyjne

Podczas 3-dniowego schematu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, a następnie łagodnego spadku ekspozycji na leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Ze względu na krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki leków immunosupresyjnych podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z aprepitantem.¹²

Wpływ na midazolam i inne benzodiazepiny

Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu.¹³

Kompleksowe badania wykazały, że:

• Aprepitant zwiększał AUC midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) 2,3-krotnie w 1. dniu oraz 3,3-krotnie w 5. dniu po podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w 1. i 5. dniu leczenia aprepitantem (125 mg w 1. dniu, 80 mg na dobę w dniach 2-5).¹⁴
• W przypadku dożylnego podania midazolamu (2 mg) 1 godzinę po pojedynczej dawce doustnej 125 mg aprepitantu, AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie.¹⁵
• W innym badaniu, gdy midazolam (2 mg) podawano dożylnie przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem oraz w 4., 8. i 15. dniu, aprepitant zwiększał AUC midazolamu o 25% w 4. dniu, natomiast zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu.¹⁶

W badaniu, gdzie oprócz aprepitantu stosowano jednocześnie ondansetron i deksametazon, obserwowano zmniejszenie wartości AUC doustnie podanego midazolamu o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Powyższe efekty nie zostały uznane za klinicznie istotne.¹⁷

Pobudzenie aktywności enzymatycznej CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacji

Aprepitant jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie to jest przemijające i może się uwidocznić głównie po zakończeniu 3-dniowego leczenia aprepitantem. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 maksymalne działanie indukcyjne obserwuje się w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego schematu leczenia. Efekt ten utrzymuje się przez kilka dni, następnie powoli słabnie i przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia aprepitantem przestaje być klinicznie istotny.¹⁸

Doustne stosowanie aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni powoduje również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Brak jest danych dotyczących wpływu na izoenzymy CYP2C8 i CYP2C19.¹⁹

Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez CYP2C9.²⁰

Wpływ na warfarynę

U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia aprepitantem oraz przez 2 tygodnie po każdym 3-dniowym cyklu leczenia aprepitantem stosowanym w ramach chemioterapii wywołującej nudności i wymioty.²¹

Badania u zdrowych ochotników wykazały, że aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu nie wpływał na AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dniu. Jednakże stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, któremu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia aprepitantem.²²

Wpływ na tolbutamid

Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15. dniu, gdy tolbutamid podawano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu leczenia aprepitantem oraz w dniach 4., 8. i 15.²³

Wpływ na hormonalne środki antykoncepcyjne

Podczas stosowania aprepitantu i w ciągu 28 dni po jego podaniu może dojść do znaczącego zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W tym okresie oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji.²⁴

W badaniu klinicznym, w którym stosowano pojedynczą dawkę doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron jednocześnie z aprepitantem (125 mg w 8. dniu, 80 mg w dniach 9. i 10.), ondansetronem (32 mg dożylnie w 8. dniu) i deksametazonem (12 mg doustnie w 8. dniu, 8 mg w dniach 9., 10. i 11.), stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężenia etynyloestradiolu o 64% i noretyndronu o 60% w okresie od 9. do 21. dnia.²⁵

Wpływ na antagonistów 5-HT3

W badaniach interakcji klinicznych nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu aprepitantu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (aktywnego metabolitu dolasetronu).²⁶

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że ich jednoczesne stosowanie spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu.²⁷

Należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności.²⁸

Ponadto nie zaleca się jednoczesnego podawania aprepitantu i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).²⁹

Ketokonazol

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w dawce 400 mg na dobę, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie.³⁰

Ryfampicyna

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) w dawce 600 mg na dobę, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.³¹

Interakcje z alkoholem

Brak jest specyficznych badań dotyczących interakcji aprepitantu z alkoholem. Jednakże, jako że aprepitant działa poprzez mechanizm antagonistyczny wobec receptorów neurokininowych NK1 w ośrodkowym układzie nerwowym, a alkohol wpływa na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu i spożywaniu alkoholu.

Teoretycznie, możliwe są następujące potencjalne interakcje:

• Nasilenie działania uspokajającego zarówno aprepitantu, jak i alkoholu
• Zwiększone ryzyko sedacji i zaburzeń psychomotorycznych
• Potencjalne zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego

Ze względu na brak konkretnych danych dotyczących interakcji aprepitantu z alkoholem, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii aprepitantem, szczególnie w okresie stosowania schematu leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią.

Tabela interakcji aprepitantu