Właściwości farmakokinetyczne
Zolaxa Rapid 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Lek Zolaxa Rapid zawierający substancję czynną olanzapinę w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie w organizmie. Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej wykazują biorównoważność z tabletkami powlekanymi olanzapiny, co oznacza zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej. Dzięki temu obie postaci leku mogą być stosowane zamiennie.¹

Wchłanianie olanzapiny

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenia maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 5-8 godzin od momentu przyjęcia. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej. W dotychczasowych badaniach nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja olanzapiny

Po wchłonięciu olanzapina wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 93%. Ten parametr utrzymuje się w szerokim zakresie stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu olanzapina wiąże się głównie z dwoma rodzajami białek: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Ta charakterystyka wpływa na dystrybucję leku w organizmie i może determinować interakcje z innymi substancjami o wysokim powinowactwie do białek osocza.³

Metabolizm olanzapiny

Olanzapina podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Dwie podstawowe ścieżki metaboliczne to sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który – co warto podkreślić – nie przenika przez barierę krew-mózg. W biotransformacji olanzapiny uczestniczą enzymy cytochromu P450, przede wszystkim izoformy CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za tworzenie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na zwierzętach wykazały, że te metabolity charakteryzują się znamiennie mniejszą aktywnością in vivo w porównaniu z olanzapiną. Dlatego należy podkreślić, że aktywność farmakologiczna preparatu zależy głównie od związku macierzystego – olanzapiny.⁴

Eliminacja olanzapiny

Po podaniu doustnym olanzapina charakteryzuje się określonym profilem eliminacji, którego parametry różnią się w zależności od wieku i płci pacjenta. Te różnice należy uwzględniać przy planowaniu terapii i monitorowaniu pacjentów.⁵

Wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce olanzapiny w porównaniu z młodszymi osobami:

• Wydłużony średni okres półtrwania: 51,8 godzin u osób starszych wobec 33,8 godzin u osób młodszych
• Zmniejszony klirens: 17,5 l/h u osób starszych wobec 18,2 l/h u osób młodszych

Mimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku mieści się w zakresie obserwowanym u osób młodszych. Badania kliniczne przeprowadzone u 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących olanzapinę w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę, nie wykazały szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanych z wiekiem.⁶

Wpływ płci na parametry farmakokinetyczne

Farmakokinetyka olanzapiny wykazuje również różnice zależne od płci pacjenta:

• Kobiety charakteryzują się dłuższym średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin) w porównaniu z mężczyznami (32,3 godziny)
• Klirens u kobiet jest zmniejszony (18,9 l/h) w porównaniu z mężczyznami (27,3 l/h)

Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w zakresie dawek 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869).⁷

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie obserwuje się znamiennych różnic w porównaniu ze zdrowymi osobami w zakresie:

• Średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji: 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek wobec 32,4 godziny u osób zdrowych
• Klirensu leku: 21,2 l/h u pacjentów z niewydolnością nerek wobec 25,0 l/h u osób zdrowych

Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Ten fakt sugeruje, że pomimo istotnego udziału nerek w eliminacji metabolitów olanzapiny, niewydolność nerek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę substancji czynnej.⁸

Wpływ palenia tytoniu i funkcji wątroby

Palenie tytoniu i funkcja wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę olanzapiny. U pacjentów palących z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się:

• Wydłużony średni okres półtrwania w fazie eliminacji (39,3 godziny) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (48,8 godziny)
• Zmniejszony klirens (18,0 l/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (14,1 l/h)

Co interesujące, osoby niepalące w porównaniu z palącymi (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) charakteryzują się:

• Wydłużonym średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji (38,6 godzin u niepalących wobec 30,4 godzin u palących)
• Zmniejszonym klirensem (18,6 l/h u niepalących wobec 27,7 l/h u palących)

Te dane wskazują na istotny wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny, prawdopodobnie poprzez indukcję enzymów CYP1A2 przez składniki dymu tytoniowego.⁹

Podsumowanie czynników wpływających na farmakokinetykę

Klirens osoczowy olanzapiny podlega wpływowi kilku czynników:

• Jest mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych
• Jest mniejszy u kobiet niż u mężczyzn
• Jest mniejszy u osób niepalących niż u palących

Należy jednak podkreślić, że zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą, co sugeruje konieczność indywidualnego podejścia do dawkowania leku.¹⁰

Wpływ rasy na farmakokinetykę

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami. Oznacza to, że rasa pacjenta nie jest czynnikiem determinującym zmiany w farmakokinetyce olanzapiny i nie wymaga modyfikacji dawkowania.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) wykazuje podobieństwo do tej obserwowanej u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych odnotowano, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi. Ta różnica może wynikać z czynników demograficznych charakterystycznych dla populacji młodzieży, takich jak:

• Mniejsza średnia masa ciała
• Mniejsza liczba osób palących

Te czynniki mogą przyczyniać się do obserwowanej zwiększonej ekspozycji na lek w grupie młodzieży, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania i monitorowaniu bezpieczeństwa terapii.¹²