Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zolaxa Rapid

Dane przedkliniczne dotyczące olanzapiny, substancji czynnej leku Zolaxa Rapid, obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych i farmakologicznych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego neuroleptyku przed jego zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny obserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u różnych gatunków zwierząt. U gryzoni (myszy i szczurów) po doustnym podaniu olanzapiny występowały: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określono, że średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosi około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały większą tolerancję na olanzapinę, znosząc pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowano u nich następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast wyższe dawki wywoływały zaburzenia świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt w zróżnicowanych okresach: do 3 miesięcy u myszy, do 1 roku u szczurów i psów. Główne objawy obserwowane w tych badaniach to: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne.⁵

W trakcie długotrwałego podawania olanzapiny zaobserwowano rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Podawanie dużych dawek skutkowało zmniejszeniem wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁶

U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, obejmujące zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁷

Toksyczność hematologiczna

Badania przedkliniczne wykazały wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów u myszy oraz niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów u szczurów. Nie stwierdzono jednak dowodów na cytotoksyczne działanie olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁸

U psów otrzymujących dawki 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. Całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było w tych przypadkach 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. Jednakże zaobserwowano szereg efektów związanych z reprodukcją u szczurów:¹⁰

• Sedacja przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Zaburzenia cykli płciowych przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Zmiany parametrów reprodukcyjnych przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹¹

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania genotoksyczności wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego. Ocenę przeprowadzono przy użyciu pełnego zakresu testów standardowych, w tym:¹²

• Testów mutacji w komórkach bakterii
• Testów na komórkach ssaków in vitro
• Testów in vivo

Działanie rakotwórcze

Badania na myszach i szczurach dostarczyły dowodów, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego. Dane te są istotne w kontekście długoterminowego stosowania olanzapiny u pacjentów.¹³

Stosunek dawek zwierzęcych do dawek terapeutycznych u ludzi

Warto zwrócić uwagę, że w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, skutki obserwowano przy dawkach stanowiących trzykrotność i dziewięciokrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka. W badaniach toksyczności hematologicznej u psów, wartość AUC dla olanzapiny była 12-15 razy większa niż u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 12 mg. Te dane wskazują na istnienie odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa między dawkami toksycznymi u zwierząt a dawkami terapeutycznymi u ludzi.¹⁴