Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Zentasta, zawierający ezetymib i atorwastatynę, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami poprzez różne mechanizmy. Potencjalne interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami) mogą być spowodowane przez wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub preparaty ziołowe hamujące aktywność określonych enzymów (np. CYP3A4) i/lub szlaków transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii i/lub rabdomiolizy. Istotne jest uwzględnienie wszystkich jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych w celu oceny ryzyka potencjalnych interakcji z atorwastatyną i/lub możliwości wpływu na enzymy lub transportery, a także rozważenia konieczności dostosowania dawki i schematów leczenia¹.

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych nie wykazano istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym podczas jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną².

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Zentasta

Interakcje dotyczące ezetymibu

Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, jednak nie wpływa na jego biodostępność. To zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uznawane za istotne klinicznie³.

Kolestyramina: Jednoczesne stosowanie kolestyraminy prowadzi do zmniejszenia średniej wartości pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o około 55%. Taka interakcja może osłabiać efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL-C, który można uzyskać po dodaniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą⁴.

Cyklosporyna: W badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki, z klirensem kreatyniny >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki ezetymibu 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie (zakres od 2,3 do 7,9-krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii⁶.

Interakcje dotyczące atorwastatyny

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny⁷.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność CYP3A4 lub transport białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko to może także wzrosnąć podczas jednoczesnego podawania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą potencjalnie wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib⁸.

Inhibitory cytochromu CYP3A4: Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu. Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV oraz inhibitory proteazy HIV). W przypadkach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków z produktem Zentasta, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny, a także odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów⁹.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4: Leki takie jak erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania erytromycyny i statyn obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę, jednak wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne podawanie z produktem Zentasta może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu Zentasta oraz odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów¹⁰.

Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP): Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje 1,9-krotne zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. Z tego powodu dawka produktu Zentasta nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów równocześnie otrzymujących produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir¹¹.

Induktory cytochromu P450 3A4: Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Z powodu podwójnego mechanizmu interakcji ryfampicyny (indukcja CYP3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny związane było z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu¹².

Inhibitory transporterów: Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w rozkładzie atorwastatyny, takich jak OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej na atorwastatynę. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu Zentasta oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną¹³.

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii może czasami powodować zdarzenia dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę. Ryzyko takich zdarzeń może być zwiększone przez jednoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny¹⁴.

Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się ze zdarzeniami dotyczącymi mięśni, w tym z rabdomiolizą. Dlatego ryzyko wystąpienia takich zdarzeń może być większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów¹⁵.

Kolestypol: Podczas jednoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu były mniejsze (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Jednakże wpływ na stężenie lipidów był większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż gdy stosowano tylko jeden z tych leków¹⁶.

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym¹⁷.

Kolchicyna: Choć nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego podawania tych leków. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną¹⁸.

Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę było zwiększone podczas podawania z boceprewirem. Jeżeli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu Zentasta, należy rozważyć rozpoczęcie leczenia od najniższej możliwej dawki, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego z jednoczesnym monitorowaniem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniem dawki dobowej 10 mg + 20 mg¹⁹.

Wpływ produktu leczniczego Zentasta na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Wpływ ezetymibu

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, które są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę²⁰.

W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, środków antykoncepcyjnych doustnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu podawanych jednocześnie. Cymetydyna stosowana równocześnie z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu²¹.

Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion po dołączeniu ezetymibu do leczenia. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu Zentasta z warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR²².

Wpływ atorwastatyny

Digoksyna: Po wielokrotnym, jednoczesnym podawaniu digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować²³.

Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zwiększa stężenia noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu²⁴.

Warfaryna: W badaniu klinicznym u pacjentów długotrwale leczonych warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż klinicznie istotne interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną oraz odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, aby upewnić się, że nie dochodzi do istotnych zmian czasu protrombinowego. Po potwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można monitorować ten parametr z częstością zazwyczaj zalecaną u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny²⁵.

Interakcje produktu leczniczego Zentasta z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas stosowania produktu Zentasta może potencjalnie zwiększać ryzyko wystąpienia określonych działań niepożądanych. Należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ zarówno alkohol, jak i statyny są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do kumulacji potencjalnych skutków hepatotoksycznych. Ponadto alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii²⁶.

Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia produktem Zentasta. W przypadku regularnego spożywania alkoholu wskazane jest monitorowanie parametrów funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia objawów ze strony mięśni (bóle, osłabienie) i konieczności zgłaszania takich dolegliwości lekarzowi²⁷.

Tabela interakcji produktu leczniczego Zentasta

Poniższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje produktu leczniczego Zentasta z innymi lekami oraz ich znaczenie kliniczne:

Powyższa tabela zawiera najważniejsze interakcje dla produktu leczniczego Zentasta. Poziom ważności interakcji został określony na podstawie nasilenia efektu oraz potencjalnych klinicznych konsekwencji. Lekarz powinien zawsze brać pod uwagę pełną charakterystykę produktu leczniczego przy ocenie ryzyka interakcji u konkretnego pacjenta²⁸.